博舒替尼(Bosutinib)说明书

　　药物说明

　　博舒替尼(Bosutinib)是一种激酶抑制剂。bosutinib一水合物的化学名称是3-喹啉甲腈，4 - [(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基] -6-甲氧基-7- [3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基] ，水合物( 1：1)。其化学式为C 26 H 29 Cl 2 N 5 O 3 ·H 2 O(一水合物); 其分子量为548.46(一水合物)，相当于530.46(无水)。Bosutinib一水合物具有以下化学结构：

　　Bosutinib一水合物是白色至黄褐色粉末。Bosutinib一水合物在生理pH范围内具有pH依赖性溶解度。在pH 5或低于pH 5时，博西替尼一水合物表现为高度可溶的化合物。在pH5以上，博西替尼一水合物的溶解度迅速降低。

　　BOSULIF (波舒替尼)片剂用于口服给药于3个长处提供：100毫克黄色，椭圆形，双凸透镜，薄膜包衣片与另一在一侧“辉瑞”和“100”凹陷; 400毫克橙色，椭圆形，双凸面，薄膜包衣片，一面用“Pfizer”压印，另一面用“400”压印; 500毫克红色，椭圆形，双凸面，薄膜包衣片，一面用“Pfizer”压印，另一面用“500”压印。

　　每100毫克BOSULIF片含有103.40毫克的一水合苏木替尼，相当于100毫克的博舒替尼; 每400毫克BOSULIF片含有413.60毫克的一水合苏木替尼，相当于400毫克的博舒替尼;

　　每500毫克BOSULIF片剂含有516.98毫克的一水合苏木替尼，相当于500毫克的博舒替尼。

　　片剂中包含以下非活性成分：微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，泊洛沙姆，聚维酮，硬脂酸镁，聚乙烯醇，二氧化钛，聚乙二醇，滑石粉和氧化铁黄(100mg，400mg片剂)和铁氧化物红(400毫克，500毫克片)。

　　适应症

　　BOSULIF适用于治疗成人患者：新诊断的慢性期(CP)费城染色体阳性慢性粒细胞白血病(Ph + CML)。该指征基于分子和细胞遗传学反应率在加速批准下获得批准[见临床研究 ]。持续批准该适应症可能取决于正在进行的长期随访试验中的临床获益的验证和确认。

　　慢性期，加速期(AP)或急变期(BP)Ph + CML，对先前治疗具有耐药性或不耐受性。

　　剂量和给药

　　推荐剂量每日一次与食物一起口服。平板电脑应整个吞咽，不应破碎或切割。继续用BOSULIF治疗直至疾病进展或对治疗不耐受。

　　如果剂量超过12小时，则患者应跳过剂量并在第二天服用常规处方剂量。

　　新诊断的CP Ph + CML

　　推荐剂量的BOSULIF每日口服400毫克，食物一次。

　　CP，AP或BP Ph + CML具有抵抗或不耐受先前治疗

　　BOSULIF的推荐剂量和时间表是每天口服500毫克食物。

　　剂量升级

　　在成人Ph + CML患者的临床研究中，对于未达到或维持血液学，细胞遗传学或分子学反应且未达到分级的患者，允许剂量逐步增加100 mg，每日一次，最多600 mg，每日一次。在推荐的起始剂量下有3次或更高的不良反应。

　　剂量调整用于非血液学不良反应

　　升高的肝脏转氨酶：

　　如果肝转氨酶升高超过正常的机构上限(ULN)5倍，则停用BOSULIF直至恢复至小于或等于2.5×ULN并且此后每天恢复400mg。如果恢复时间超过4周，则停止使用BOSULIF。如果转氨酶升高大于或等于3×ULN同时发生胆红素升高大于2×ULN且碱性磷酸酶小于2×ULN(Hy's法案例定义)，则停止BOSULIF [见警告和注意事项]。

　　腹泻：

　　对于国家癌症研究所常见术语不良事件标准(NCI CTCAE)3-4级腹泻(比基线/预处理增加大于或等于7次大便/天)，扣留BOSULIF直至恢复至小于或等于1的等级。 BOSULIF可以每天400毫克恢复[见警告和注意事项 ]。

　　对于其他临床显着，中度或严重的非血液学毒性，扣留BOSULIF直至毒性消退，然后考虑恢复BOSULIF，剂量减少100 mg，每日一次。如果临床上合适，可考虑将BOSULIF剂量重新升级至每日一次的起始剂量。患者使用的剂量低于300毫克/天; 然而，疗效尚未确定。

　　骨髓抑制的剂量调整

　　严重或持续性中性粒细胞减少症和血小板减少症的剂量减少描述如下(表1)。

　　推荐的起始剂量

　　新诊断的慢性期Ph + CML 2慢性，加速或爆发期Ph + CML，对先前治疗具有耐药性或不耐受性

　　正常的肾和肝功能每日400毫克每日500毫克

　　肾功能不全

　　肌酐清除率为30至50 mL / min每日300毫克每日400毫克

　　肌酐清除率小于30 mL / min每日200毫克每日300毫克

　　肝功能损害

　　轻度(Child-Pugh A)，中度(Child-Pugh B)或严重(Child-Pugh C)。

　　警告和注意事项，包括在“预防措施”部分中

　　胃肠道毒性

　　BOSULIF治疗会出现腹泻，恶心，呕吐和腹痛。使用护理标准监测和管理患者，包括止泻药，止吐药和补液。

　　在新诊断的Ph + CML患者的随机临床试验中，腹泻发病的中位时间(所有等级)为3天，每次事件的中位持续时间为3天。

　　在CML患者的单臂研究中，546名患者对先前治疗有耐药性或不耐受，腹泻发病的中位时间(所有等级)为2天，每次事件的中位持续时间为2天。在腹泻患者中，BOSULIF治疗期间每位患者腹泻发作的中位数为3(范围1-268)。

　　为了管理胃肠毒性，截留，剂量减少，或停止在必要BOSULIF [见剂量和给药方法和不良反应。

　　骨髓抑制

　　BOSULIF治疗可发生血小板减少，贫血和中性粒细胞减少。在治疗的第一个月每周进行全血细胞计数，然后每月进行一次，或按临床指示进行。要管理的骨髓抑制，截留，减少剂量或停止必要BOSULIF [见剂量和给药方法和不良反应。

　　肝毒性

　　Bosutinib可能导致血清转氨酶升高(丙氨酸氨基转移酶 [ALT]，天冬氨酸氨基转移酶 [AST])。

　　一例与药物诱导的肝损伤一致(定义为ALT或AST的并发升高大于或等于3×ULN，总胆红素大于2×ULN，碱性磷酸酶小于2×ULN)在乳腺癌中没有替代原因(未显示BOSULIF的疾病)BOSULIF联合来曲唑的试验。停止使用BOSULIF后患者完全康复。该病例代表BOSULIF临床试验中1611例患者中的1例。

　　在BOSULIF治疗组新诊断CML患者的随机临床试验中，安全人群中有268名患者，ALT升高的发生率为31%，AST升高为23%。在经历任何等级的转氨酶升高的患者中，79%在前3个月内经历了他们的第一次事件。ALT和AST升高的中位时间分别为32天和43天，中位持续时间分别为20天和15天。

　　在CML患者的单臂研究中，546名患者对既往治疗耐药或不耐受，ALT升高的发生率为18%，AST升高为15%。20%的患者ALT或AST增加。本研究中大多数转氨酶升高病例发生在治疗早期; 对于任何级别的转氨酶升高的患者，超过80%的患者在前3个月内首次活动。ALT和AST升高的中位时间分别为35天和33天，每次的中位持续时间为21天。

　　在BOSULIF治疗的前3个月每月进行一次肝酶检测，并按临床指示进行。在转氨酶升高的患者中，更频繁地监测肝酶。截留，剂量减少，或停止在必要BOSULIF [见剂量和给药方法和不良反应。

　　存储和处理

　　储存在20°C至25°C(68°F至77°F); 允许偏移15°C至30°C(59°F至86°F)[见USP受控室温]。

　　应考虑正确处理抗癌药物的程序。应避免接触或处理压碎或破碎的药片。任何未使用的产品或废料应根据当地要求或药物回收计划进行处置。

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