博舒替尼说明书

　　【通用名称】博舒替尼(Dasatinib)

　　【药品名称】施达赛

　　【英文名称】sprycel

　　【汉语拼音名称】Shidasai

　　【靶点】ABL

　　【美国上市时间】2006

　　【中国是否上市】是

　　【主要成分】博舒替尼

　　【药品性状】本品为白色或类白色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

　　【用法用量】Ph+慢性期CML的患者推荐起始剂量为博舒替尼100mg，每日1次，口服。服用时间应当一致，早上或晚上均可。 Ph+加速期、急变期(急粒变和急淋变)CML的患者推荐起始剂量为70mg，每日2次，分别于早晚口服片剂不得压碎或切割，必须整片吞服。本品可与食物同服或空腹服用。

　　【适应症】本品用于治疗对甲磺酸伊马替尼耐药，或不耐受的费城染色体阳性(Ph+)慢性髓细胞白血病(CML)慢性期、加速期和急变期(急粒变和急淋变)成年患者。

　　【不良反应】最常见的不良反应包括体液潴留(包括胸腔积液)、腹泻、头痛、恶心、皮疹、呼吸困难、出血、疲劳、肌肉骨骼疼痛、感染、呕吐、咳嗽、腹痛和发热。与药物相关的发热性中性粒细胞减少症的发生率为5%。

　　【注意事项】临床相关的相互作用

　　博舒替尼是细胞色素P450(CYP)3A4的底物和抑制剂。因此，当与其它主要通过CYP3A4代谢或能够调节CYP3A4活性的药物同时使用时，有可能会出现相互作用(见【药物相互作用】)。

　　博舒替尼与能够强效抑制CYP3A4的药物(例如酮康唑、曲康唑、红霉素、克拉霉素、利托那韦、泰利霉素)同时使用可增加博舒替尼的暴露。因此，在接受博舒替尼治疗的患者中，不推荐同时应用强效的CYP3A4抑制剂(见【药物相互作用】)。

　　博舒替尼与可以诱导CYP3A4的药物(例如地塞米松、苯妥英、卡马西平、利福平、苯巴比妥或含有金丝桃素的中草药制剂，也称为圣约翰草)同时使用可大大降低博舒替尼的暴露，这可能会增加治疗失败的风险。因此，接受博舒替尼治疗的患者，应该选择那些对CYP3A4酶诱导较少的药物进行联用(见【药物相互作用】)。

　　博舒替尼与CYP3A4底物同时使用可能会增加CYP3A4底物的暴露。因此，当博舒替尼与具有较窄治疗指数的CYP3A4底物联用时应当谨慎，这些底物包括阿司咪唑、特非那定、西沙必利、匹莫齐特、奎尼丁、苄普地尔或麦角生物碱类(麦角胺、双氢麦角胺)(见【药物相互作用】)。

　　博舒替尼与组胺-2(H2)拮抗剂(例如法莫替丁)、质子泵抑制剂(例如奥美拉唑)或氢氧化铝/氢氧化镁同时使用可能会降低博舒替尼的暴露。因此，不推荐同时使用H2拮抗剂和质子泵抑制剂，同时，氢氧化铝/氢氧化镁制剂应在给与博舒替尼前至少2小时，或2小时后给药(见【药物相互作用】)。

　　特殊人群

　　基于一项单剂量药代动力学研究的结果，轻度、中度或重度肝功能损害的患者可以接受推荐的起始剂量(见【用法用量】和【药理毒理】“药效学特点”)。但是本品应慎用于肝功能损害的患者(见【用法用量】)。

　　重要不良反应

　　骨髓抑制：

　　博舒替尼治疗会伴随有贫血、中性粒细胞减少症和血小板减少症发生。进展期CML或Ph+ ALL患者中，这些事件比慢性期CML患者更为常见。前2个月内应每周进行一次全血细胞计数，随后每月一次，或在有临床指征时进行。骨髓抑制通常都是可逆的，通过暂时停用博舒替尼或降低剂量即可(见【用法用量】和【不良反应】)。

　　在一项针对慢性期CML患者的III期剂量优化研究中，接受70mg，每日2次治疗的患者中3级或4级的骨髓抑制要比接受100mg，每日1次治疗的患者更为常见。

　　出血相关事件：

　　在所有临床研究中，重度中枢神经系统(CNS)出血的发生率为<1%。有8个病例出现了致死性后果，其中6个病例均与通用毒性标准(CTC)的4级血小板减少症相关。3级或4级的胃肠道出血的发生率为4%，通常都需要中断治疗并输血。其它3级或4级出血的发生率为2%。大部分出血相关事件均伴随有3级或4级的血小板减少症(见【不良反应】)。此外，体外和体内的血小板检测提示，本品治疗对血小板活化作用具有可逆的影响。

　　服用抑制血小板功能的药物或抗凝剂的患者被从最初的本品临床试验中排除。在随后的试验中，如果患者的血小板计数]50,000-75,000/mm3]，那么允许本品与抗凝剂、乙酰水杨酸和非甾体抗炎药(NSAID)同时使用。如果患者需要服用抑制血小板功能的药物或抗凝剂，那么应当谨慎。

　　体液潴留：

　　博舒替尼治疗会伴有体液潴留。在所有临床研究中，3级或4级体液潴留的发生率为10%，其中包括3级或4级胸腔积液和心包积液发生率分别为7%和1%。3级或4级腹水和全身水肿的发生率均[1%。3级或4级肺水肿的发生率为1%。出现提示胸腔积液症状(例如呼吸困难或干咳)的患者应当进行胸部X线的评价。重度的胸腔积液可能需要接受胸腔穿刺和吸氧。体液潴留事件的常规处理方法是支持治疗，包括利尿剂和短期的激素治疗。虽然本品在老年患者中的安全性特点与其在年轻人群中类似，但是年龄≥65岁的患者更有可能出现体液潴留和呼吸困难事件，应当对其进行严密的观察。在两项III期的剂量优化研究中，每日1次方案组患者中体液潴留的发生率要低于每日2次方案组(见【不良反应】)。

　　QT间期延长：

　　体外数据表明，博舒替尼有可能会延长心室复极(QT间期)(见【药理毒理】“临床前安全性数据”)。在II期临床试验中接受博舒替尼治疗的865例白血病患者中，使用Fridericia法校正的QTc间期(QTcF)自基线的平均改变为4-6msec;所有自基线平均改变的95%置信区间的上限均[7msec(见【不良反应】)。在临床试验中接受博舒替尼的2,182例患者中，14例(<1%)患者报告了QTc延长的不良反应。21例(≤1%)患者的QTcF>500msec。博舒替尼应当慎用于出现或可能出现QTc延长的患者。这些患者包括低钾血症或低镁血症的患者、先天性QT延长综合症的患者、正在服用抗心律失常药物或其它可以导致QT延长药物的患者，以及接受累积高剂量蒽环类药物治疗的患者。在给予博舒替尼治疗前应当纠正低钾血症或低镁血症。

　　具有未控制或显著心血管疾病的患者未入选至临床研究中。

　　充血性心力衰竭、左心功能不全以及心肌梗塞：

　　接受博舒替尼治疗的258例患者中有5.8%报告心脏不良反应，其中包括1.6%的患者报告心肌病、充血性心力衰竭、舒张功能不全、致死性心肌梗塞以及左心功能不全。对于那些伴有心功能不全体征或症状的患者需进行监测并给予适当治疗。

　　乳糖

　　100mg日剂量的本品含有135mg乳糖一水合物，140mg日剂量的本品含有189mg乳糖一水合物。患有罕见的遗传性半乳糖耐受不良、Lapp乳糖酶缺乏症或葡葡糖-半乳糖吸收不良的患者不应服用本品。

　　对驾驶和操作机器能力的影响

　　尚未进行研究来评价博舒替尼对驾驶和操作机器能力的影响。应当告知患者在接受博舒替尼治疗期间可能会出现一些不良反应，例如眩晕或视力模糊。因此，推荐在驾驶汽车或操作机器时应当谨慎。

　　处置注意事项

　　本品含有一个片芯，外周包裹薄膜衣以避免卫生从业人员接触活性物质。然而，若药片被不小心压碎或破裂，卫生从业人员应当戴上一次性的化疗手套进行适当处置以使皮肤暴露的风险降至最低。

　　任何未使用的药品或废料均应在符合当地规定的情况下进行处置。

　　【禁忌】对博舒替尼或任何一种辅料过敏的患者，禁用本品。

　　【药理毒理】药效学特点

　　药物治疗学分组：蛋白激酶抑制剂，ATC编码：L01XE06

　　博舒替尼抑制BCR-ABL激酶和SRC家族激酶以及许多其它选择性的致癌激酶，包括c-KIT、ephrin(EPH)受体激酶和PDGFβ受体。博舒替尼是一种强效的、次纳摩尔(subnanomolar)的BCR-ABL激酶抑制剂，其在0.6-0.8nM的浓度下具有较强的活性。它与BCR-ABL酶的无活性及有活性构型均可结合。

　　体外研究中，博舒替尼在表达各种伊马替尼敏感和耐药疾病的白血病细胞系中具有活性。这些非临床研究的结果表明，博舒替尼可以克服由下列原因导致的伊马替尼耐药：BCR-ABL过表达、BCR-ABL激酶区域突变、激活包括SRC家族激酶(LYN，HCK)在内的其他信号通道，以及多药耐药基因过表达。此外，博舒替尼可在次纳摩尔浓度下抑制SRC家族激酶。

　　在使用鼠CML模型所单独进行的体内试验中，博舒替尼能够防止慢性期CML向急变期的进展，同时延长了荷瘤小鼠(源于生长在不同部位的患者CML细胞系，包括中枢神经系统)的生存期。

　　临床前安全性数据

　　在一系列基于小鼠、大鼠、猴和家兔进行的体外和体内试验中对博舒替尼的非临床安全性特点进行了评价。

　　主要毒性发生在胃肠道、造血系统和淋巴系统。在大鼠和猴中发生的胃肠道毒性为剂量限制性毒性，原因是肠道始终是一个靶器官。在大鼠中，伴随着骨髓的变化，红细胞指标出现了最少至轻度的降低;类似的变化还出现在猴中，但是发生率更低。发生在大鼠中的淋巴毒性包括淋巴结、脾脏和胸腺的淋巴耗竭，以及淋巴器官重量降低。胃肠道、造血系统和淋巴系统的改变在停止治疗后都是可逆的。

　　在治疗最多9个月的猴中发生的肾脏改变仅限于基础的肾脏矿化作用的增加。在一项针对猴的急性、单次口服给药研究中观察到皮肤出血，但是在针对猴或大鼠的重复给药研究中未观察到该现象。在大鼠中，博舒替尼可在体外抑制血小板聚集并在体内延长表皮出血时间，但是不会导致自发性出血。

　　在应用hERG和浦肯野纤维法进行的体外博舒替尼活性分析表明，该药可能会延长心室复极(QT间期)。然而，一项基于猴(清醒状态下接受遥测)的单次给药研究中，QT间期或ECG波形未发生变化。

　　博舒替尼在体外细菌细胞分析(Ames试验)中不具有致突变性，同时，在一项体内大鼠微核研究中也不具有遗传毒性。博舒替尼在体外对分裂的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞具有致畸性。

　　尚未研究博舒替尼对男性和女性生育力的影响。然而，在多个种属中完成的重复剂量毒性研究结果提示，博舒替尼可能会潜在地损害生殖功能和生育力。在雄性动物中获得的作用证据包括精囊体积减小，分泌下降以及前列腺、精囊和睾丸不成熟。博舒替尼给药引起猴子宫炎症和矿化，以及啮齿类动物的卵巢囊肿和卵巢肥大。

　　在一项常规的大鼠生殖力和早期胚胎发育研究中，博舒替尼并未影响雄性和雌性大鼠的生殖力，但是在接近人体临床暴露的剂量水平下导致了胚胎死亡。在胚胎胎儿发育研究中，博舒替尼同样也导致了胚胎死亡，同时伴有大鼠产仔数的降低以及大鼠和家兔中胎儿骨骼的改变。这些效应均发生在不会导致母体毒性的剂量水平下，表明博舒替尼在着床至器官形成这段时间内是一种选择性的生殖毒物。

　　在小鼠中，博舒替尼可以导致免疫抑制，该效应与剂量相关，且通过剂量降低和/或给药方案的改变可以有效地处理。在一项针对小鼠成纤维细胞的体外中性红摄取光毒性试验中，博舒替尼具有光毒性的可能。雌性裸鼠单次口服博舒替尼，使其暴露达到最多3倍于人接受推荐的治疗剂量(根据AUC)后的暴露时，被认为在体内不具有光毒性。

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