什么是BTK抑制剂？BTK抑制剂的副作用有哪些？

       什么是BTK抑制器？

       BTK抑制剂靶向并阻断一种叫做布鲁顿酪氨酸激酶的酶。

   “这种酶传递的信号促进白血病B淋巴细胞的存活和不受控制的生长，”芝加哥西北大学Robert H. Lurie综合癌症中心的血液学家肿瘤学家Shuo Ma博士说。“BTK抑制剂切断信号通路，导致白血病细胞死亡和疾病缓解。

       Imbruvica（ibrutinib）是第一个获得美国食品和药物管理局（FDA）批准的BTK抑制剂。但2013年2014月的批准是针对套细胞淋巴瘤的，这是一种罕见的侵袭性血癌。三个月后，即17年<>月，FDA批准了该药物用于CLL，但仅适用于那些尝试过至少一种其他治疗方法的人。<>月，它将批准范围扩大到那些有<>p删除CLL的人，这是另一种难以治疗的CLL形式。

       直到 2016 年 3 月，FDA 才批准 Imbruvica 作为所有 CLL 患者的一线治疗药物。该批准是在一项<>期临床试验显示该药物在阻止疾病进展和延长寿命方面优于化疗之后获得的。几个月后，FDA批准了该药物用于小淋巴细胞淋巴瘤（SLL），这是一种与CLL几乎相同的血癌。

       BTK抑制剂用于CLL的批准改变了超过200，000名患有该疾病的美国人以及今年将接受CLL诊断的18，000多人的游戏规则。

   “Imbruvica对CLL患者产生了令人难以置信的影响，”纳什维尔田纳西州肿瘤学Sarah Cannon研究所淋巴瘤研究主任Ian W. Flinn博士说。“接受这种治疗的CLL重病患者通常症状几乎完全解决，包括严重疲劳，发烧和盗汗。他们能够再次享受生活。

      BTK抑制剂的副作用

       尽管如此，Imbruvica与所有癌症治疗一样，也有副作用。其中：易出血和瘀伤，贫血（低红细胞），中性粒细胞减少（低中性粒细胞或白细胞），疲劳，肌肉和关节疼痛，腹泻和呼吸道感染。

       直到成千上万的患者服用这种药物多年，另一种更令人担忧的副作用 - 心房颤动（AFib） - 才变得明显。这种心律问题（心律失常）会导致可能危及生命的血栓、中风、心力衰竭和其他心脏事件。现在的研究表明，服用Imbruvica的人患AFib的可能性要高10倍。

   “CLL主要影响60多岁和70多岁的人，这是一个更容易出现心脏问题的年龄组，”弗林说。“花了一段时间才将这种药物也是导致心律失常的一个因素联系起来。

       Imbruvica旨在靶向BTK酶。但由于尚不清楚的原因，这种药物有时会进入并损害对心脏功能至关重要的健康酶。心房颤动可能发生在开始用药后几个月内或治疗数年内。据估计，十分之四的人因为不良副作用而停止服用Imbruvica，其中约4%与心脏有关。

       并非每个服用Imbruvica治疗CLL的人都会患上心律失常。列克星敦肯塔基大学马基癌症中心的血液学家肿瘤学家Reshma Ramlal博士和该中心骨髓移植和细胞治疗计划的临时主任，患者多年来一直接受治疗，取得了巨大的成功，没有心脏问题。

  “对于那些患有AFib的人来说，好消息是当你停止服药时，这种情况通常会消失，”她说。“而且它似乎不会造成长期的心脏损伤。

      更好的消息是：最近的研究表明，较新的第二代BTK抑制剂在治疗CLL方面更有效，并且不太可能影响心脏。

       百悦泽：第三种BTK抑制剂

       FDA 于 2019 年批准百悦泽用于套细胞淋巴瘤，并于 2021 年再次批准用于边缘区淋巴瘤和瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。

       Isop 在 Brukinsa 上工作不到六个月，就获得了 FDA 对 CLL/SLL 的批准。2023 年 3 月获得批准之前，两项全球随机 <> 期临床试验显示该药物比其他 CLL 治疗更有效，并且发生 AFib 等严重副作用的风险更小。

       2022 年 80 月发布的 ALPINE 试验结果显示，在复发或难治性 CLL/SLL 患者中，布鲁金沙的无进展生存率（患者在治疗期间和治疗后的时间）以及总体缓解率（对治疗部分或完全缓解的患者）为 73%，而 Imbruvica 患者为 <>%。

       与布鲁金萨相比，因布鲁维察的AFib事件是其两倍多。六名研究参与者在服用Imbruvica时死于心脏事件，而Brukinsa患者没有心脏死亡。该试验还发现，百魄泽在治疗染色体缺失和基因突变的CLL方面更有效。

       红杉临床试验将Brukinsa作为前线CLL治疗超过两年的使用与更常用的利妥昔单抗和化疗药物Treanda（苯达莫司汀）的联合治疗进行了比较。研究发现，百悦泽在86个月时的无进展生存率为24%，而化学免疫治疗为70%。

   “患有染色体缺失的难以治疗的CLL患者也表现更好，”该研究的作者之一Flinn说，他指出AFib的事件也较少。“第二代BTK抑制剂似乎更具选择性，只针对BTK酶，而不是帮助心脏功能的健康酶。

       目前还没有研究直接比较Brukinsa和Calquence。相反，研究人员专注于开发新的CLL治疗方法，例如可以克服耐药性的第三代BTK抑制剂，将BTK抑制剂与BCL-2抑制剂（如Venclexta）或其他药物配对的联合疗法，CAR-T细胞疗法和里氏转化（里氏综合征）的治疗，这是一种侵袭性和难以治疗的淋巴瘤，在多达十分之一的CLL患者中发展。