靶向治疗在晚期黑色素瘤中的作用

       什么是BRAF？什么是BRAF突变黑色素瘤？

       大约一半的黑色素瘤患者的肿瘤中有BRAF突变。BRAF是一种有助于调节细胞生长的分子。BRAF突变触发细胞异常发育并分裂失控。这可能导致癌症的发展，包括黑色素瘤。

       BRAF可以通过许多不同的方式发生突变并开始异常行为。称为V600E的突变是最常见的类型，发生在约70-80%的病例中。V600K突变在约10-20%的病例中发生的频率较低。还有更罕见的BRAF突变，通常称为非V600 BRAF突变，仅占BRAF突变黑色素瘤的3-14%。

       什么是靶向治疗？

       靶向治疗是一类干扰癌细胞内异常分子功能的药物。在黑色素瘤中，这些阻断突变的BRAF蛋白和称为MEK的相关蛋白的活性。靶向治疗的目标是关闭突变分子以减缓黑色素瘤细胞的生长，而不会伤害健康组织。通过这种方式，药物减缓或阻止黑色素瘤的生长和扩散。

       抑制BRAF和MEK分子的药物可以为BRAF突变黑色素瘤患者提供显着的临床益处。美国食品药品监督管理局（FDA）批准了BRAF抑制剂维莫非尼和达拉非尼以及MEK抑制剂曲美替尼治疗黑色素瘤晚期患者，定义为不可切除的III期或IV期。在成功使用这些药物的基础上，BRAF和MEK抑制剂的组合也进行了测试，后来获得了批准。由于每种药物的作用不同，因此联合使用它们可以比单独使用一种疗法更有效地对抗黑色素瘤。FDA 已批准三种靶向治疗组合用于晚期黑色素瘤患者，包括：达拉非尼和曲美替尼，维莫非尼和考比替尼，以及Encorafenib & binimetinib.

       BRAF突变黑色素瘤患者有哪些治疗选择？

       在2011年之前，治疗选择有限，对晚期黑色素瘤患者不是很有效。在过去的十年中，十几种新的黑色素瘤治疗方法，包括靶向治疗和检查点免疫疗法，已获得FDA批准。BRAF突变黑色素瘤患者比以往有更多的治疗选择。虽然所有晚期黑色素瘤患者都可以用检查点免疫疗法治疗，但只有含有BRAF突变的肿瘤患者也可以用BRAF和MEK疗法治疗。

        DREAMSeq临床试验的结果发现，与接受反向治疗序列的患者相比，BRAF突变黑色素瘤患者在开始免疫治疗后进行靶向治疗时经历了更高的2年总生存期。这项研究表明，免疫疗法作为BRAF突变黑色素瘤患者的一线治疗非常有效，并建议在治疗过程后期使用靶向治疗，如果疾病进展。

       但是，在某些情况下，可以首先使用靶向治疗。例如，如果患者立即患有危及生命的BRAF突变转移性疾病（当黑色素瘤扩散到身体的其他部位时），则可以在使用免疫疗法之前进行一段时间的靶向治疗以稳定患者的病情。

       是否有其他方法可以使用靶向治疗BRAF突变黑色素瘤患者？

       在一篇社论中在《临床肿瘤学杂志》上，MRA资助的研究员，马萨诸塞州总医院的Ryan Sullivan博士讨论了BRAF靶向治疗在BRAF突变黑色素瘤中的作用。尽管有DREAMSeq试验结果，但联合靶向治疗对晚期黑色素瘤患者仍然非常有效。Sullivan博士在这篇文章中表示，“考虑我们应该为哪些患者提供BRAF靶向治疗，何时在治疗过程中这样做，以及如何使BRAF靶向治疗更有效，这一点至关重要。

       当其他治疗方案（如免疫疗法）不再有效时，BRAF靶向治疗通常用作最后的手段。然而，研究表明，BRAF靶向治疗对疾病最少的患者最有效。因此，优化BRAF靶向治疗的一种可能策略是将其用作辅助治疗。辅助治疗是在疾病初次治疗后给予的另一种治疗。在黑色素瘤中，有时在手术后使用辅助治疗来降低黑色素瘤复发的风险。辅助治疗有助于延缓或预防黑色素瘤的复发。在这种情况下，手术后，BRAF靶向治疗可能更有效，因为全身发现的黑色素瘤肿瘤较少。然而，需要临床试验来验证这一假设。

       Sullivan博士建议的优化BRAF靶向治疗的另一种可能方法是开发三种药物组合，甚至可能在未来开发四种药物组合。结合 BRAF 抑制剂、MEK 抑制剂和检查点免疫疗法的三联疗法已用于新诊断为立即危及生命的 BRAF 突变转移性黑色素瘤的患者。三项临床试验还评估了这些所谓的BRAF / MEK抑制剂+检查点免疫疗法的三联组合，发现与单独靶向治疗相比，无进展生存期显着改善。然而，这些试验没有比较三联疗法与单独检查点免疫疗法或免疫疗法（如伊匹木单抗+纳武利尤单抗）联合治疗的效果。如果没有这种直接比较，很难确定三联体组合是否比检查点免疫疗法更好，检查点免疫疗法已成为BRAF突变黑色素瘤的标准护理。尽管如此，这些试验仍然表明，三联组合是可行的治疗选择，可能对某些患者起作用。

       BRAF靶向治疗的最佳使用可能仍未知。然而，Sullivan博士认为，有证据表明它用于1）早期疾病患者（III期患者的辅助治疗）或2）作为免疫治疗抵抗性黑色素瘤患者的最后手段和/或与检查点免疫治疗相结合。