吉瑞替尼，第一个也是唯一一个FDA批准的FLT3抑制疗法

       随后进行了一项首次人体研究，旨在快速确定一系列生物学和/或临床活性和耐受剂量。通过这种方 式，从quizartinib相对较慢的发展中吸取的经验教训被尽快应用于从首次人体测试到3期测试的跳板吉替替尼。

       Chrysalis试验是一项加速滴定的1期试验，包括多个2期扩展队列。93 剂量递增队列最初招募了一名患者，一旦安全清除了 28 天的剂量限制性毒性窗口，他就可以招募另外 2 至 5 名受试者，以阐明毒性特征并扩展该剂量的药代动力学和药效学 （PIA） 数据集。同时，向单个患者开放更高剂量的队列进行毒性评估，并重复该过程，直到宣布最大耐受剂量。在剂量递增的同时，在任何剂量以及所有较高剂量水平下都会触发用于疗效评估的队列扩展，这表明 PIA 或任何 CR 的复合 CR 反应 （CRc） 对 FLT3 靶标有有效的抑制，血小板不完全恢复 （CRp） 或 CRi 的完全缓解，定义与 quizartinib 研究相同。对于FLT3突变的患者（计划的10名受试者中的14名≥），扩展队列被富集，并且可以扩展到大量患者（∼60）以完善毒性和疗效估计。该设计支持直接从人体首次结果进行第 3 阶段功耗计算。

       由于Chrysalis试验中第一个清除剂量限制性毒性窗口（每天20mg，最低测试剂量）的受试者在治疗28天后也进入了完全CR，因此一旦确定安全性，就探索所有后续剂量的疗效。吉替替尼的剂量限制性毒性发生在每日450mg，为3级腹泻和肝转氨酶升高，各有1例患者出现。93 这留下了 300 毫克作为最大耐受剂量。通常报告的毒性是晚期AML研究中的典型特征，包括血细胞减少、中性粒细胞减少性发热和感染，如肺炎或败血症，而实验室异常，包括转氨酶或肌酸磷酸激酶升高，有规律地发生，但很少有症状或需要剂量调整来管理。值得注意的是，没有患者出现手足综合征，≥3 级 QT 延长不常见 （3%）且无明确的剂量依赖性，黏膜炎罕见，主要与筛查时使用羟基脲有    关。

       在20至40mg剂量水平下观察到吉替替尼的临床活性，但相对不常见，这可能与这些剂量下不一致但有时有效的FLT3抑制有关。然而，在≥80mg时，基本上所有患者都表现出深刻和持续的FLT3抑制，接近以前使用奎沙替尼看到的水平。在这些吉替替尼剂量下，R/R FLT3突变AML患者（几乎所有患者都是FLT3-ITD）的反应率达到平台期，CRc率为41%。有趣的是，与quizartinib试验不同，需要输血独立的CR和CRp发生在16%的吉替替尼治疗患者中，只有略高的百分比达到CRi（24%）。在同时具有FLT3-ITD和D835突变的患者中观察到反应，包括那些在进展为索拉非尼或奎扎替尼时发生FLT3-D835的患者，并且发生频率相似（CRc，7/13;55%，≥80mg）与单独使用FLT3-ITD的患者相似（CRc，77/141;55%）。相当多的患者能够在吉替替尼后进行同种异体移植。根据这一经验，计划在一项 120 期研究中将起始剂量为 200 mg 的最佳剂量，如果缺乏 CRc，则递增至 3 mg，作为 FLT3mut+ AML 的首次挽救，研究者选择挽救性化疗 （SC） 的比较组。

       吉替替尼的关键性海军上将研究随访并招募了 371 例 FLT3 突变 AML 患者，这些患者在既往缓解后未经治疗的首次复发或对一线诱导无效。94名患者以2：1的比例随机分配到单药吉替替尼组或研究者从4种可能选项列表中选择最合适的SC方案的随机化前。其中，2项为多药强化方案（米托蒽醌、依托泊苷、阿糖胞苷或氟达拉滨或阿糖胞苷、伊达比星、非格司亭），2项为单药低强度方案（阿扎胞苷或低剂量阿糖胞苷）。吉替替尼组中进行移植并在成功植入后仍处于缓解状态的有反应的患者可以恢复吉替替尼作为持续的维持治疗。主要终点是OS，并遵循意向治疗分析。在研究期间，仅在吉替替尼组中添加了第二个共同主要终点，即CR和部分血液学恢复（CRh）的完全缓解率。中期分析用于支持美国监管提交，但并未改变试验进行或分析。

       ADMIRAL研究人群主要具有FLT3-ITD AML（仅88%的FLT3-ITD +，8%的FLT3-D835 TKD突变，以及2%的两种突变）。许多人对仅具有FLT3-TKD突变的患者的反应率非常感兴趣。尽管此类患者相对较少，但该组的CR率（19%）与仅具有FLT3-ITD突变的患者的CR率显着相似。94 39%的入组患者在既往缓解后复发，82%在引产后出现难治性疾病。20%的患者既往治疗包括蒽环类药物，32%既往接受过HSCT（即，12%的复发患者），4%的患者既往接受过米多司他林或索拉非尼。每组1%的入组患者在随机分组前选择了强化化疗。吉替替尼组的中位治疗持续时间比SC组长得多（0.9 vs <>.<>个周期）。

       在中期分析中，吉替替尼组的CR和CRh率（21%）足以促使吉替替尼于28年2018月94日获得药物批准。该标签后来根据最终试验结果进行了扩展。54 吉替替尼与更高的反应率（吉替替尼的CRc率为22%，SC为9%）和比SC具有统计学意义的长生存期（吉替替尼为3.5个月，SC为6.0个月，风险比为64.001;P < .2，34 侧对数秩检验）。最终分析的CR和CRh率分别为15%和26%。吉替替尼组的移植率也更高（分别为15%和1%），大多数移植患者恢复了移植后吉替替尼治疗。吉替替尼组的常见毒性是血细胞减少、感染和肝转氨酶升高。肝毒性主要为2-3级，很少导致治疗中断。重要的是，当纠正较长的治疗持续时间时，吉替替尼组的<>级及更高不良事件发生率较低。

       尽管吉替替尼组ADMIRAL试验的中位生存期更长，但观察到的收益主要是短期的，与SC相比，长期存活患者的频率没有明显差异。尽管当移植结果被审查时，吉替替尼组的中位生存期在统计学上仍然具有很高的优越性，但值得注意的是，移植患者的存活时间比非移植患者更长，并且在试验中存活时间最长的是那些在HSCT维持后重新开始使用吉替替尼的患者。这些数据证明了在靶向治疗时代，HSCT在R/R AML患者管理中的持续重要性。他们还强调了正在进行的FLT3靶向治疗的潜在重要作用，以最大限度地提高吉替替尼挽救后移植的疗效，以及成功靶向或以其他方式规避吉替替尼耐药机制的必要性。

       总体而言，吉替替尼治疗比标准化疗更有效且毒性更小，为R/R FLT3突变AML的管理建立了新的护理标准。事实上，吉替替尼在R/R AML疗法中占有独特的地位，因为它是唯一一种美国食品和药物管理局批准这一人群的疗法是基于对现有疗法的优越性证明。最后，它还促进了患者的门诊治疗，加入了其他新型药物，如IDH抑制剂，glasdegib和venetoclax，这些药物越来越多地将AML治疗定位在这种情况下。