肺癌靶向药物耐药后，患者还有希望吗？

　　靶向药，尤其是针对特定基因突变的分子靶向药，是个好东西。起效快、有效率高、副作用小，唯一的遗憾就是几乎所有的病人，最终都会耐药。肺癌患者靶向药物(一开始有效，后来用了一段时间就耐药了。易瑞沙(吉非替尼片)中位生存期为10月。根据临床观察，易瑞沙平均耐药时间大概为1年，有些早一点的6个月就产生耐药，有些耐药晚的有用药1年半、2年的还没有产生耐药性，但比例极低，甚至有用药5年的.个体差异比较悬殊。不过大多数在1年内就会产生耐药。

　　一、如何判断靶向药物耐药

　　1、缓慢耐药：如果在服用过程中，发现肿瘤没有减小，肿瘤标志物有升高，那么这时候则考虑可能已经出现缓慢耐药，要注意定期检查，药物还可继续服用;

　　2、部分耐药：以肺癌为例，很多人经常会问到，服用靶向药物中肺部控制的很好，肿瘤有见缩小，但是发现有其他部位的转移，如常见的脑转移、骨转移，那么这种情况就是出现了部分耐药了，这时靶向药可以继续服用，针对转移部位则进行针对性处理，如进行脑部放疗、打骨转移针等;

　　3、完全耐药：看到这四个字，毋庸置疑，就是大家说的，已经耐药了。这时你在复查时会直观的发现肿瘤会有增长，标志物有升高，甚至有其他部位的转移，体感上也有很大的变化，比如疼痛、咳嗽、头晕等。这时不用再考虑，果断更换治疗方案，否则只会耽误治疗时间。

　　二、肺癌为什么会靶向药物耐药?

　　肺癌并不是想我们过去想象的铁板一块，肺癌实际上是一大类上皮来源的肺部恶性肿瘤的总称，肺癌内部存在相当大的差异性(肺癌异质性)。

　　目前一种靶向药物是针对癌细胞的某一个蛋白、某一个分子起作用，所以只能抑制肿瘤生长的一条通路而已。当一条通路受到抑制时，肿瘤细胞会自寻新的“生路”，选择其他通路合成自身生长所需要的物质，久而久之，分子靶向药物就失去了作用，从而产生耐药性。

　　因此，就目前的靶向药物而言，耐药几乎一定会发生，只是时间长短不一样。有的原发性耐药，服药一个月后疾病就进展了;有的可能持续十年才会出现疾病进展。

　　另外，有些患者出现耐药的表现为肿瘤局部进展(如癌胚抗原指数增高)，这时做局部的处理即可;如果患者出现了有症状的、大面积的、快速的疾病进展，此时我们就需要调整治疗方案，不建议再继续这种靶向治疗。

　　果患者确实出现耐药，最好的方法就是再做一次病理活检，进行相应的基因检测。现在较多采用第二代DNA测序技术，能够大概了解患者发生耐药的原因。

　　比如EGFR突变患者服用靶向药后出现耐药，50%~60%是因为再次发生基因突变，这种突变为T790M突变，此时患者用第三代靶向药物效果是非常好的。还有10%的患者发生耐药是因为C-MET基因扩增，这时建议继续使用原来的靶向药物，再加上MET抑制剂。此外，还有一些患者会出现病理转化，比如由原来的非小细胞肺癌转化成小细胞肺癌，这时就需要按小细胞肺癌的方案进行治疗。

　　三、服用靶向药的几点注意

　　1、一般EGFR靶点先服用一代靶向药，易瑞沙，特罗凯，凯美纳(国产)，这里说明易瑞沙副作用比较小服用的人也比较多，特罗凯有吸烟史和脑转的服用比较好，凯美纳和易瑞沙差不多副作用略大。

　　2、一代靶向药耐药后如何选择的问题，这要看耐药时间个患者具体情况具体分析，有几种方式，直接跳到三代服用9291，这样选择比较多，再有就是一代靶向药联合4002，还有服用二代靶向药2992的，为什么不一代一代的服用有的跳过二代呢，2992对一代突变T790不是特别敏感所以有的患者只能跳过。

　　3、还有就是C-MET扩增的184和280，这两个耐药后可以互换。

　　4、 三代靶向药耐药后怎么轮换这是一个几句话说不清楚的问题，是怎么联药使用，联什么药使用这个没有明确的方案，只能因人而异。

　　5、 靶向药--Brigatinib(布加替尼)，著名学术杂志《Nature Communications》的文章指出：Brigatinib(AP26113)这个同时具备EGFR和ALK两个靶点的神药，如果和EGFR单抗联合使用，或许能克服C797S这个突变导致的第三代靶向药物泰瑞沙的耐药问题。也就是说，AP26113联合爱必妥等EGFR单抗治疗对泰瑞沙(9291)耐药后有一定的治疗作用。

　　但是在这里，我也想跟大家分享两个三代靶向药耐药后的案例：

　　1、9292耐药后，部分体质不差的患者选择回到化疗，化疗一段时间过后，重新做基因检测，会有突变的可能，又可以回到靶向治疗，因为在化疗的过程中，有可能又打开了某个分子的通路。

　　2、耐药后可以尝试PD1治疗，一样道理，如果用PD1治疗后，分子通路再次被打开或者激活另一种通路的话，也还是有可能回到靶向治疗的。

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