伊鲁替尼的说明书大全

　　依鲁替尼 (ibrutinib)，商品名 Imbruvica， 由 Pharmacyclics 公司和强生旗下子公司杨森制药 共同研制，是第一个获 FDA 批准上市的口服布鲁 顿酪氨酸激酶(Brutons tyrosine Kinase，BTK)抑制剂。

　　2015 年 1 月，FDA 批准其适应证扩大至 一种罕见的非霍奇金淋巴瘤—巨球蛋 白血症(WM)的治疗，成为首个治疗该疾病的药物。 至此，依鲁替尼已通过突破性药物、优先审评、加 速批准、孤儿药资格等多种快速途径获批 4 种适应 证，其中包括套细胞淋巴瘤(MCL)和慢性淋巴细 胞白血病(CLL)、染色体 17 缺失的 CLL。在美国， 2014 年约 70 800 例被诊断和 18 990 例死于非霍奇 金淋巴瘤(NHL)，而有超过 15 000 例患者被诊 断为 CLL。 BTK 作为 B 细胞受体信号通路中的一种关键 酶，对 B 细胞的生长和功能发挥重要作用。

　　依鲁替尼通过对该酶的不可逆抑制机制发挥作用，显示出 独特疗效。作为突破性治疗药物，其被认为是迄今 为止治疗 MCL 最重要的突破，它和 Idelalisib 的出 现有望把 CLL 从死刑判决演变成一种可控制的慢 性疾病。依鲁替尼上市后，美国国家综合癌症网络 (NCCN)立刻将之纳入白血病治疗指南。

　　作用机理

　　依鲁替尼是在计算机辅助药物设计基础上得到 的产物，其结构中含有特殊的 Michael 受体，可与 BTK 的 ATP 催化中心附近的半磺胺酸 -481 通过共 价键结合，从而不可逆地抑制 BTK 的活性。BTK 属于 Tec 酪氨酸激酶家族 , 是一种胞浆蛋白 , 参与 调控 B 细胞的增殖、分化与凋亡 , 并在多个信号通 路中扮演重要的角色。依鲁替尼对 BTK 的抑制活 性(IC50)为 0.5 nmol•L-1，能有效抑制恶性 B 细 胞的增殖、生存。在 BCR 通路激活的 DOHH2 细胞 系中 , 依鲁替尼能抑制 BTK 自磷酸化、 BTKs 底物 PLCγ 的磷酸化及其下游激酶 ERK 的磷酸化，IC50 分别为 11 nmol•L-1, 29 nmol•L-1 和 13 nmol•L-1。 在复发性 B 细胞淋巴瘤患者中，依鲁替尼的剂量 ≥ 2.5 mg•kg-1•d-1 时，24 h 后可观察到周边血液单 核细胞 >90%的 BTK 活性位点被依鲁替尼占据。

　　药代动力学

　　依鲁替尼替尼在口服给药 1~2 h 后达到最大血 药浓度(Cmax)，暴露量最高为 840 mg。稳态下患 者给药 560 mg 时，体内药 - 时曲线下面积(AUC) 为(953±705) ng•h•mL-1;给药 420 mg 时， 为 (680±517) ng•h•mL-1。与空腹给药相比(禁食1夜)， 非空腹给药会使药物的 Cmax 和 AUC 分别增加 2~4 倍和 2 倍。 3.2 分布 在体外试验中，依鲁替尼与人血浆蛋白的可逆 性结合率为 97.3%，在 50~1 000 ng•mL-1 范围内未 表现出与血药浓度的相关性;其稳态表观分布容积 (Vd, ss/F)约为 10 000 L。

　　依鲁替尼慢性淋巴细胞白血病 在 II 期临床研究中，依鲁替尼用于高危复发患 者或难治性和未经治疗的老年患者可使总缓解率达 到 71%。两组在第 26 个月时的无进展生存期(PFS) 分别为 96% 和 75%，总生存期 (OS) 率分别为 96% 和 83%。无不良突变的复发或难治性疾病患者的 PFS 与未经治疗的患者相似。 在一项随机、多中心、开放的Ⅲ期临床试验中， 选择既往接受过至少一次治疗的 391 例慢性淋巴细 胞性白血病和小淋巴细胞淋巴瘤患者比较了依鲁替 尼和奥法木单抗(Ofatumumab)疗效的差距。试 验中按人数 1:1 比例分别口服依鲁替尼或静滴奥法 木单抗，依鲁替尼剂量每日 420 mg，治疗直至疾 病恶化或出现无法耐受的毒副反应;奥法木单抗的 起始剂量为 300 mg，1 周后为每周 2 000 mg。试 验结果显示，依鲁替尼可明显延长 PFS，75% 的患 者 PFS 长达 2 年，治疗 6 个月病情未见恶化的患者 占比为 88%( 奥法木单抗组为 65%)，83% 的染色 体 17 p13.1 缺失患者病情维持稳定率 ( 奥法木单抗 组为 49%)。此外，依鲁替尼组 OS 和 ORR 均明显 高于奥法木单抗组，依鲁替尼组 OS 达到 90%( 奥 法木单抗组为 81%)，依鲁替尼组的 ORR 为 43% (奥法木单抗组为 4%)。

　　目前，依鲁替尼已被美 国 NCCN 纳入 CLL 治疗指南之中。 巨球蛋白血症 在一项包含 56 例既往接受过至少一次治疗的 WM 患者的临床试验中，依鲁替尼给药剂量为每日 420 mg，直到疾病恶化或出现无法耐受的毒副作用。

　　试验结果显示，患者 ORR 为 60%，其中完全缓解 率(CR)为 16%，所有患者的 PFS 中位数为 13.6 个月，耐受性良好。另一项包含 35 例复发性或难 治性 WM 患者 II 期临床研究中，ORR 高达 83%， 其中得到较好缓解，部分缓解和轻微缓解的患者所 占比例分别为 11.4%、54.3% 和 17.1%。临床应用 中，WM 患者接受每天口服给药 420 mg，存活期 大于 2 年患者所占比例为 95%，生存 2 年后癌症 无发生明显恶化的患者所占比例为 69%，反应时 间为 2.8~18.8 个月。依鲁替尼作为 WM 的首个治 疗药物，在提高缓解率延长生存期等方面取得了突 破性进展。

　　依鲁替尼用于治疗弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的显示(< 10%)。但在单一给药剂量为 140 mg 的 试验中，轻度(6 例)，中度(10 例)和重度(8 例)肝脏损伤患者与肝功能正常者相比，AUC 分 别增加 2.7、8.2 和 9.8 倍，Cmax 分别增加 5.2、8.8 和 7.0 倍。

　　药物相互作用

　　依鲁替尼与 CYP3A 抑制剂合用 依鲁替尼主要经 CYP3A 代谢，与 CYP3A 抑 制剂联用时，其暴露量将会明显增加。在 18 名健 康志愿者参与的临床试验中，CYP3A 强抑制剂酮 康唑使依鲁替尼 Cmax 和 AUC 分别增加 29 倍和 24 倍;CYP3A 中度抑制剂硫氮酮和红霉素等可以使 依鲁替尼的 AUC 增加 5~8 倍。 依鲁替尼与 CYP3A 诱导剂合用 当依鲁替尼与 CYP3A 诱导剂同时使用时， 其暴露量将会降低。CYP3A 强效诱导剂利福平使 依鲁替尼 Cmax 和 AUC 分别降低 13 倍 和 10 倍; CYP3A 中度诱导剂依法韦仑可以使依鲁替尼的 AUC 降低 3 倍。 依鲁替尼与 CYP 底物合用 体外研究表明，依鲁替尼及其活性代谢物 PCI45227 在临床剂量下与 CYP 主要底物几乎不存在 相互作用。依鲁替尼和 PCI-45227 在体外均为细胞 色素 P450 同工酶的弱诱导剂。 依鲁替尼与转运蛋白底物合用 体外研究表明，依鲁替尼并非 P 糖蛋白(P-gp) 的底物。临床给药剂量下，循环系统中的依鲁替尼 对 P-gp 产生抑制作用不明显。口服治疗指数窄的 P-gp 底物(如地高辛)与依鲁替尼合用时可能会增 加它们的血药浓度。

　　临床研究

　　套细胞淋巴瘤 在一项包含 111 例复发难治性 MCL 患者的Ⅱ 期临床试验中，受试患者中位年龄为 68 岁，86% 为中危或高危 MCL，给药剂量为 560 mg，整体缓 解率(ORR) 为 68%(完全缓解 21%+ 部分缓解 47%)，平均随访时间为 15.3 个月，平均反应时间 为 17.5 个月，平均无进展生存期为 13.9 个月，18 个月的生存率为 58%。

　　依鲁替尼的出现被认为是迄 今为止治疗 MCL 最重要的突破。 临床药物治疗杂志 Ⅰ期 / Ⅱ期临床研究中，给药剂量为 560 mg，耐 受性表现良好，选择的 10 例患者中，2 例病情得 到完全缓解，1 例部分缓解，3 例病情稳定，其余 4 例病情无进展。在包含 70 名 DLBCL 患者的Ⅱ期 临床研究中，给药剂量为每日 560 mg，ABC 亚型(29 例)与 GCB 亚型(20 例)的 ORR 分别为 41%和 5%， 中位 OS 分别为 9.7 个月和 3.35 个月，平均无进展 生存期为 5.5 个月。

　　不良反应

　　依鲁替尼最常见的副作用主要是出血、感染、 血细胞减少、心房颤动、第二原发性恶性肿瘤、肿 瘤溶解综合征、胚胎 - 胎儿毒性等。

　　出现 3 或 3 级 以上的出血事件(如硬膜下血肿，胃肠道出血，血 尿和后程序出血)发生率达 6%，

　　出血机制还不清楚;

　　发生 3 或 3 级以上的感染概率为 14%~26%;

　　出现 3 或 4 级的血细胞减少，包括中性粒细胞减 少(19%~29%)，

　　血小板减少(5%~17%)，和 贫血(0~9%);

　　出现心房颤动和心房扑动的几 率 为 6%~9%，尤其是心脏病患者，急性感染患 者，房颤病史的患者;出现其他恶性肿瘤几率为 (5%~14%)，

　　包括非皮肤癌(1%~3%)，

　　最常 见的是非黑色素瘤皮肤癌(4%~11%)。

　　经依鲁替 尼治疗的患者出现过肿瘤溶解综合征;根据动物研 究结果，其可能对胎儿有害。

　　不良反应下剂量调整

　　任何 3 级或以上的非血液系统、3 级或更大的 中性粒细胞减少与感染或发烧、4 级血液学毒性， 须中断使用依鲁替尼。中毒的症状消失或恢复为 1 级以下时，可从起始剂量重新开始使用。如果再 次出现毒性反应，须降低 1 个制剂剂量(每天 140 mg);如有必要可适当再次降低剂量。如果剂量 减少 2 次后，毒性反应仍然没有消失，需停止使用。

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