达克替尼（多泽润）的药效和作用机制是什么？达克替尼和那些药有相互作用？

       Vizimpro（dacomitinib）是一种用于治疗一种称为非小细胞肺癌（NSCLC）的肺癌的药物。它被称为激酶抑制剂。

       Vizimpro片剂仅在NSCLC转移时使用，这意味着它已扩散到最初开始的区域。它还必须具有表皮生长因子（EGFR）突变，这是肿瘤组织中的一种异常蛋白质。

       这种治疗通过影响EGFR途径起作用。在NSCLC中，EGFR突变表明肺癌细胞异常生长。通过干扰这一途径，Vizimpro抑制癌细胞的生长。那么达克替尼（多泽润）的药效和作用机制是什么？达克替尼和那些药有相互作用？

       达克替尼（多泽润）的作用机制

       达克替尼是人表皮生长因子受体（EGFR）家族（EGFR/HER1、HER2和HER4）酪氨酸激酶活性的不可逆小分子抑制剂。它通过与HER受体催化结构域中的半胱氨酸残基共价键实现不可逆的抑制。达克替尼的亲和力已被证明具有 50 nmol/L 的 IC6。

       ErbB 或表皮生长因子 （EGF） 家族通过酪氨酸激酶驱动的羧基末端磷酸化激活下游信号转导途径（如 Ras-Raf-MAPK、PLCγ-PKC-NFkB 和 PI3K/AKT），在肿瘤生长、转移和治疗耐药性中发挥作用。大约40%的病例显示EGFR基因扩增，50%的病例显示EGFRvIII突变，该突变代表缺失，产生受体酪氨酸激酶结构域的连续激活。

       达克替尼（多泽润）的药效

       临床前数据表明，达克替尼增加了表皮生长因子受体激酶结构域的抑制以及携带耐药突变（如T790M）的细胞系中的活性。该活性进一步降低了EGFR磷酸化和细胞活力。在这些研究中，观察到具有L858R / T790M突变的非小细胞淋巴瘤癌细胞系，IC50约为280 nmol / L。

       在化疗后进展的晚期非小细胞肺癌患者的临床试验中，客观缓解率为5%，无进展生存期为2.8个月，总生存期为9.5个月。同样，I/II期研究显示，尽管之前使用酪氨酸激酶抑制剂失败，但达克替尼活性为阳性。

       在患有EGFR激活突变的晚期或转移性非小细胞肺癌患者中进行的III期临床试验（ARCHER 1050）报告，与吉非替尼相比，无进展生存期显着改善。

       达克替尼和那些药有相互作用？

       主要通过氧化和谷胱甘肽结合代谢。由CYP2D6代谢为活性O-去甲基达可替尼代谢物，并由CYP3A4代谢为其他次要氧化代谢物。

       在体外，达克替尼是CYP2D6的有效抑制剂和底物，但不诱导CYP同工酶1A2，2B6或3A4。在体外，达克替尼和O-去甲基达克替尼不抑制CYP同工酶1A2，2B6，2C8，2C9，2C19或3A4 / 5。

       在体外，达克替尼抑制UGT1A1，但不抑制UGT1A4，1A6，1A9，2B7或2B15。

       达克替尼是P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物。在体外，达克替尼抑制P-gp，BCRP和有机阳离子转运蛋白（OCT）1，但不抑制有机阴离子转运蛋白（OAT）1，OAT3，OCT2，有机阴离子转运蛋白（OATP）1B1或OATP1B3。

       影响肝微粒体酶的药物

       有效的CYP2D6抑制剂：迄今为止未观察到药代动力学相互作用。（参见相互作用下的特定药物。

       肝微粒体酶代谢的药物

       CYP2D6的底物：可能的药代动力学相互作用（增加CYP2D6底物的全身暴露）和药物毒性发生率增加。避免与敏感的CYP2D6底物或治疗指数较窄的CYP2D6底物同时使用。 （参见相互作用下的特定药物。

       影响胃酸度的药物

       可能的药代动力学相互作用（血浆达克替尼浓度降低）和达克替尼疗效可能降低与导致胃pH升高的药物。（参见相互作用下的特定药物。