达拉非尼的作用与药效,以及和那些药物有相互作用介绍？

       甲磺酸达拉非尼（Tafinlar）是一种可逆的ATP竞争性激酶抑制剂，靶向MAPK途径。它于2013年被批准用于治疗V6000E或V<>K突变的黑色素瘤。它也用于具有相同突变的转移性非小细胞肺癌。

       2018年，Tafinlar（达拉非尼）与Mekinist（曲美替尼）联合获批用于治疗由异常BRAF V<>E基因引起的间变性甲状腺癌。那么达拉非尼的作用与药效,以及和那些药物有相互作用介绍？

       达拉非尼的作用机制

       达拉非尼是一种竞争性和选择性的BRAF抑制剂，通过结合其ATP口袋。虽然达拉非尼可以抑制野生型BRAF，但它对BRAF的突变形式具有更高的亲和力，包括BRAF V600E，BRAF V600K和BRAF V600D。BRAF是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，参与激活RAS/RAF/MEK/ERK或MAPK途径，该途径与细胞周期进程、细胞增殖和阻止细胞凋亡有关。因此，BRAF的组成性活性突变如BRAF V600E经常在许多类型的癌症中观察到，包括黑色素瘤，肺癌和结肠癌。

      达拉非尼的药效

       达拉非尼是一种激酶抑制剂，主要用于靶向多种类型癌症中的BRAF V600E突变。虽然达拉非尼和曲美替尼都抑制RAS/RAF/MEK/ERK通路，但它们抑制该途径的不同效应子，从而增加反应率并减轻耐药性，而不会产生累积毒性。

       黑色素瘤批准与曲美替尼一起使用是基于 COMBI-AD 的结果，这是一项针对 870 名 III 期 BRAF V600E/K 突变阳性黑色素瘤患者的 III 期研究，在完全手术切除后接受达拉非尼 + 曲美替尼治疗。患者接受剂量的达拉非尼（150mg BID）+曲美替尼（2mg QD）组合（n = 438）或匹配的安慰剂（n = 432）。中位随访2.8年后，达到了无复发生存期（RFS）的主要终点。

       在甲状腺癌的情况下，达拉非尼加曲美替尼是第一个被证明对 BRAF V600E 突变间变性甲状腺癌具有有效临床活性且耐受性良好的方案。这些发现代表了这种孤儿病的有意义的治疗进展。

       达拉非尼和那些药物有相互作用？

      曲美替尼对达拉非尼的影响：与达拉非尼相比，TAFINLAR 75 mg每日两次与曲美替尼每日2mg共同给药导致达拉非尼的AUC增加23%，去甲基达拉非尼的AUC增加33%，羟基达拉非尼的AUC没有变化。

       强抑制剂CYP3A4或CYP2C8对达拉非尼的影响：TAFINLAR 75 mg每日两次和酮康唑（一种强CYP3A4抑制剂）共同给药4天，使达拉非尼AUC增加71%，羟基-达拉非尼AUC增加82%，去甲基达拉非尼AUC增加68%。

       TAFINLAR 75 mg每日两次和吉非罗齐（一种强CYP2C8抑制剂）共同给药4天，使达拉非尼AUC增加47%，达拉非尼代谢物的AUC没有变化。

       CYP3A4强诱导剂或CYP2C8中度诱导剂对达拉非尼的影响：共同施用TAFINLAR 150mg，每日两次和利福平（强CYP3A4和中度CYP2C8诱导剂）10天，使达拉非尼AUC降低34%，去甲基达拉非尼AUC降低30%，对羟基达拉非尼AUC无影响。

       减酸剂对达拉非尼的影响：TAFINLAR 150mg每日两次和雷贝拉唑4天的共同给药不会导致达拉非尼及其代谢物暴露的临床相关变化。

       达拉非尼对CYP底物的影响：TAFINLAR 150 mg的共同给药，每日两次，持续15天，单剂量咪达唑仑（CYP3A4底物）使咪达唑仑AUC降低65%。TAFINLAR 150 mg的共同给药，每日两次，持续15天，单剂量华法林使S-华法林（CYP2C9底物）的AUC降低37%，R-华法林（CYP3A4 / CYP1A2底物）的AUC降低33%。

       体外数据表明，达拉非尼通过激活孕烷X受体（PXR）和组成型雄甾烷受体（CAR）核受体是CYP3A4和CYP2B6的诱导剂。达拉非尼也可以通过相同的机制诱导CYP2C酶。

       转运蛋白对达拉非尼的影响：达拉非尼及其代谢物羟基-达拉非尼和去甲基-达拉非尼是人P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物，但不是体外有机阳离子转运蛋白（OCT1）或有机阴离子转运多肽（OATP1A2，OATP1B1，OATP1B3，OATP2B1）的底物。

       达拉非尼对转运蛋白的影响： TAFINLAR 150 mg每日两次与单剂量瑞舒伐他汀（敏感的OATP1B1和OATP1B3底物）共同给药，增加瑞舒伐他汀C.max增加了 2.6 倍，但没有改变其 AUC。

       达拉非尼及其代谢物羟基-达拉非尼、羧基-达拉非尼和去甲基-达拉非尼是体外有机阴离子转运蛋白（OAT1和OAT3）的抑制剂。达拉非尼和去甲基达拉非尼是体外OCT2和BCRP的抑制剂。