恩杂鲁胺的作用与药效

       恩杂鲁胺是一种雄激素受体（AR）抑制剂，用于治疗去势抵抗性前列腺癌（CRPC），包括转移性和非转移性前列腺癌。它是FDA于31年2012月<>日批准的第二代抗雄激素药物。虽然雄激素剥夺疗法（ADT）是前列腺癌的一线治疗，并且可以达到缓解，但产生耐药性是不可避免的，成为去势抵抗性前列腺癌。直到最近，多西他赛还是转移性CRPC的唯一治疗方法;然而，AR抑制剂已被开发用于更有针对性的治疗，尽管第一代AR抑制剂如比卡鲁胺并没有显着提高生存率。与比卡鲁胺相比，恩杂鲁胺等第二代药物对AR的亲和力更高，并且没有部分激动剂活性，因此更有效。

       由于药理学状况良好，恩杂鲁胺的1期研究于2007年10月启动。与药物从临床前到临床研究的平均15至<>年时间相比，恩杂鲁胺的开发相对较快。那么恩杂鲁胺的作用与药效介绍

       恩杂鲁胺的作用？

       恩杂鲁胺是一种竞争性雄激素受体 （AR） 抑制剂，对雄激素信号通路具有三重抑制作用，无显著的 AR 激动剂活性。它抑制雄激素与其受体的结合，雄激素受体核易位，以及随后与染色体DNA的相互作用以上调癌基因。恩杂鲁胺与AR结合的亲和力比第一代抗雄激素药物（如比卡鲁胺）高5至8倍，亲和力仅比天然配体二氢睾酮低2-3倍。分子对接表明恩杂鲁胺与AR的配体结合域结合，与比卡鲁胺的配体结合域不同。

       恩杂鲁胺的药效

 恩杂鲁胺是第二代抗雄激素药物，可阻断前列腺癌中雄激素和雄激素受体（AR）的活性。由于前列腺细胞的正常生理学，AR活性与前列腺癌进展密切相关，为雄激素剥夺疗法（ADT）提供了基本原理。然而，由于突变的积累，包括组成型活性突变、AR过表达和AR剪接变异的变化，2-3年后ADT开始后最终会出现耐药性。因此，恩杂鲁胺被设计用于利用这些突变。人前列腺癌细胞系VCaP的体外实验表明，恩杂鲁胺可以抑制细胞生长并诱导细胞凋亡，而其他抗雄激素药物如比卡鲁胺则不能。

       对前列腺癌患者的临床试验表明，恩杂鲁胺可导致血清PSA降低至少12周，尽管这种反应可能是短暂的，因此导致恩杂鲁胺耐药。与安慰剂相比，接受恩杂鲁胺治疗的患者死亡风险也降低了37%。

       恩杂鲁胺需要避免和那些药物同服？

       临床研究

       CYP2C8抑制剂对XTANDI的影响：XTANDI 160mg与吉非罗齐（强CYP2C8抑制剂）的共同给药使恩杂鲁胺加N-去甲基恩杂鲁胺的AUC增加了2.2倍，对C的影响最小.max.

       CYP3A4和CYP2C8诱导剂对XTANDI的影响：多次口服利福平（强CYP160A3和中度CYP4C2诱导剂）后共同施用XTANDI 8mg可使恩杂鲁胺加N-去甲基恩杂鲁胺的AUC降低37%，对C无影响.max.

       CYP3A4抑制剂对XTANDI的影响：多次口服伊曲康唑（强CYP160A3抑制剂）后XTANDI 4mg的共同给药使恩杂鲁胺加N-去甲基恩杂鲁胺的AUC增加了1.3倍，对C没有影响.max.

       XTANDI对其他药物的影响：

       XTANDI 160 mg口服，每日一次与咪达唑仑（一种敏感的CYP3A4底物）共同给药可使咪达唑仑AUC降低86%和C.max77%。

       XTANDI 160 mg，口服，每日一次与华法林（一种敏感的 CYP2C9 底物）共同给药可使 S-华法林 AUC 降低 56% 和 C.max17%。

       XTANDI 160 mg口服，每日一次与奥美拉唑（一种敏感的 CYP2C19 底物）共同给药，使奥美拉唑 AUC 降低 72% 和 C.max62%。

       XTANDI 160 mg口服，每日一次与地高辛（一种 P-糖蛋白底物）共同给药，使地高辛 AUC 增加了 33% 和 C.max17%。

       与XTANDI共同给药后，吡格列酮（一种敏感的CYP2C8底物）、咖啡因（一种敏感的CYP1A2底物）、右美沙芬（一种敏感的CYP2D6底物）或瑞舒伐他汀（一种BCRP底物）的暴露没有观察到有临床意义的变化。

       体外研究

       细胞色素P450（CYP）酶：恩杂鲁胺以临床可达到的浓度诱导CYP2B6。

       转运蛋白系统：恩杂鲁胺、N-去甲基恩杂鲁胺和主要的无活性羧酸代谢物不是 P-糖蛋白或 BCRP 的底物。