鲁卡帕尼的作用与药效？

       鲁卡帕尼适用于对铂类化疗完全或部分反应的有害BRCA突变（种系和/或体细胞）相关复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的成年患者的维持治疗。

       在FDA的加速批准下，rucaparib也适用于治疗患有有害BRCA突变（种系和/或体细胞）相关转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的成年患者，这些患者已接受雄激素受体定向治疗和紫杉烷类药物化疗。那么鲁卡帕尼的作用与药效？

       鲁卡帕尼的作用

       PARP通过激活DNA损伤反应途径（例如碱基切除修复）和促进DNA修复在DNA修复中发挥作用。在发现PARP-1抑制剂可减少BRCA缺陷癌症的肿瘤生长后，PARPS被评估为新的抗癌治疗靶点。BRCA1和BRCA2是肿瘤抑制基因，参与与细胞生长和死亡相关的各种细胞过程，包括DNA修复。更具体地说，BRCA1和BRCA2参与同源重组（HR）DNA修复。具有有害BRCA突变的癌细胞缺乏HR，导致细胞修复和生长不受调节和异常。

       Rucaparib抑制PARP1，PARP2和PARP3。抑制PARP将酶捕获在受损DNA上，停止修复过程并形成有毒的PARP-DNA复合物。或者，可以启动其他DNA修复过程，例如容易出错的非同源末端连接（NHEJ）或替代末端连接途径，从而导致突变或染色体变化。进一步的DNA损伤会引发癌细胞凋亡和细胞死亡。

       通常，PARP的抑制将DNA中的单链断裂转化为复制叉处的双链断裂。HR DNA修复途径修复双链断裂;然而，HR缺陷的癌细胞缺乏这种修复机制。由于HR缺陷的癌细胞更容易受到无法挽救的DNA损伤的影响，鲁卡帕尼诱导的PARP抑制导致合成致死。在这种现象中，两种非致命缺陷（HR缺乏和PARP抑制）结合并导致细胞死亡。

       鲁卡帕尼的药效？

       鲁卡帕尼是一种抗癌剂，对癌细胞产生细胞毒性作用。它通过抑制聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）起作用，PARP是一种在DNA修复中起作用的酶。鲁卡帕尼抑制PARP-1，PARP-2和PARP-3。它还与PARP-4，PARP-10，PARP-12，PARP-15和PARP-16相互作用，但程度较小。在小鼠中，鲁卡帕尼积累并保留在肿瘤中，抑制PARP酶七天。

       鲁卡帕尼可减少肿瘤细胞系中BRCA1 / 2和其他DNA修复基因缺陷的肿瘤生长。除了PARP抑制外，鲁卡帕尼在癌细胞中还显示出PARP非依赖性细胞毒性机制。当与其他化疗药物共同给药时，鲁卡帕尼有助于体外和体内的协同或加性作用。有证据表明，鲁卡帕尼可以使癌细胞对化疗敏感。鲁卡帕尼也可引起血管舒张，这可能会增加肿瘤灌注并增强癌细胞中细胞毒性药物的积累。

       FDA批准后，启动了TRITON2和TRITON3 mCRPC研究，以确定前列腺癌患者对rucaparib药物的反应。

       ARIEL3和ARIEL4是两项随机、双盲III期研究。ARIEL3研究旨在评估研究药物作为晚期铂敏感卵巢癌患者的维持治疗效果，与安慰剂相比，他们在对至少两种先前的化疗有反应后。该研究的主要结果在ESMO 2017大会上公布，之后，它于2017年2017月发表在《柳叶刀》杂志上。研究结果显示，与安慰剂相比，接受Rubraca治疗的患者的无进展生存期（PFS）显着改善。最近，在3年14月，鲁卡帕尼ARIEL<>维持治疗的补充sNDA已提交给FDA。

ARIEL4研究的中期结果评估了患者与化疗相比对鲁卡帕尼治疗的最佳反应，结果显示，与标准治疗相比，总生存期有所下降。在批准后随机对照研究CO-19-6（ARIEL27）中进行计划中期分析（IA）后，与含化疗的对照组（分别为1.1个月和550.95个月，风险比（HR）为1.085（2%CI：214.0，0161.338），p=043.4）相比，鲁卡帕尼在总生存期（OS）方面观察到不利影响。