copanlisib在复发或难治性边缘区淋巴瘤患者中的有效性和安全性

       边缘区淋巴瘤（MZL）占惰性B细胞淋巴瘤1的10%以上；基于潜在疾病的异质性进行治疗具有挑战性，且许多患者复发。布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂伊布替尼是美国批准的第一种治疗复发或难治性MZL患者的靶向疗法，基于一项2期研究，该研究报告了48%的客观有效率（ORR）和14.2个月的中位无进展生存期（PFS）。

       Copanlisib是一种泛I类磷酸肌醇3-激酶（PI3K）抑制剂，对PI3K-α和PI3K-δ亚型具有强效活性，被批准用于治疗接受≥2种系统治疗的患者的复发性滤泡性淋巴瘤。批准是基于对142名复发或难治性惰性B细胞淋巴瘤患者的2期CHRONOS-1研究结果，其中MZL患者23例；在初步分析时MZL患者ORR的预先指定亚组分析为69.6%（总体ORR为59.2%），为接受了≥2种系统性治疗的MZL成人制定了突破性治疗方案。7最近报道了静脉滴注联合用药对CHRONOS-1人群中复发或难治性惰性B细胞淋巴瘤患者的长期疗效和安全性（2年随访）。在此，我们报道了科潘利布在CHRONOS-1的MZL亚群中的长期疗效和安全性的进一步细节。

       CHRONOS-1是一项开放标签、单臂、2期研究，评估了单剂科潘利布对复发或难治性惰性B细胞淋巴瘤患者的疗效和安全性，如前所述（#NCT01660451，B部分）。患者在28天治疗周期的第1、8和15天接受了1小时静脉滴注60 mg科潘利卜，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。

      在这项分析中，符合条件的患者年龄≥18岁，患有组织学证实的MZL（脾脏、淋巴结或粘膜相关淋巴组织淋巴瘤），在至少2种治疗方案（包括利妥昔单抗和烷化剂）后复发或难治，东方肿瘤协作组的表现状态≤2且≥1个二维可测量病变。

       主要疗效变量是在≥4个治疗周期后集中评估ORR，定义为具有完全缓解（CR）或部分缓解（PR）最佳反应的患者比例。9次要疗效变量包括反应持续时间、PFS和总生存率。使用不良事件通用术语标准（v4.03版）对不良事件进行分级。

        在CHRONOS-1研究中接受科潘利布治疗的23名复发或难治性MZL患者被纳入本分析。15名患者（65%）为女性；中位年龄为69岁（范围为39至81岁）。结节MZL是最常见的组织学亚型，其次是粘膜相关淋巴组织淋巴瘤和脾脏MZL。患者平均接受了3种治疗；11例（47.8%）对最后一个方案无效，19例（82.6%）对任何方案无效。患者接受了中位5.8个联合用药治疗周期（范围为0.3至47.8），联合用药治疗的中位持续时间为23周（范围为1至191）。

     18名患者有客观的肿瘤反应，ORR为78.3%。MZL亚型的8个ORR分别为86.7%（13/15）、75%（3/4）和50%（2/4），用于淋巴结、脾脏和粘膜相关淋巴组织MZL。3例（13.0%，均为脾MZL）有CR；其中1例随着治疗时间的延长而从PR转变。15名可评估患者（78.9%）显示肿瘤大小比基线减少≥50%。

       中位反应持续时间为17.4个月（范围为0至37.6；95%可信区间为8.3至无法评估），中位随访时间为9.4个月；45.0%的患者在2年后估计有反应（95%置信区间，12-74）。在淋巴结MZL患者亚组中，中位反应持续时间为16.1个月（95%CI，3.3至不可估计）。总体中位反应时间为2.1个月（范围为1.6至15.9；95%置信区间为1.7至3.7）。3个观察到的CR中有两个在2.1个月后实现，对于1名在初次分析时病情稳定的患者，延长治疗超过15个月后达到PR。中位PFS为24.1个月（范围为0至41.1），中位随访为10.3个月；2年时估计的PFS发生率为～56%（95%置信区间，20～82）。淋巴结和非淋巴结MZL患者的中位PFS分别为24.1个月（范围为0至41.1）和19.0个月，范围为1.0至23.2）。未达到中位总生存期（范围为0.2至44.1个月；中位随访期为28.4个月），2年时的估计生存率为83%。