阿达格拉西布（Adagrasib）的主要功效和作用有哪些？

KRAS是促进细胞生长和增殖的RAS/MAPK信号级联的关键介质。KRASG12C突变发生在14%的非小细胞肺癌中。阿达格拉西布是一种研究药物，是一种KRASG12C抑制剂，可不可逆地选择性结合KRASG12C，将其锁定在非活性状态。阿达格拉西布具有良好的药代动力学（PK）特性，包括长半衰期（24小时）、剂量依赖性PK和中枢神经系统渗透；它在1/1b期环境中表现出客观的反应和良好的耐受性。那么阿达格拉西布（Adagrasib）的主要功效和作用介绍

阿达格拉西布（Adagrasib）的作用机制

在正常细胞中，KRAS通过与三磷酸鸟苷（GTP）结合而被激活，这促进了MAP激酶途径的激活和细胞内信号转导。当GTP水解为鸟苷二磷酸（GDP）时，KRAS失活。这种机制作为一个“开”/“关”系统来调节细胞生长。KRAS（KRASG12C）中半胱氨酸对Gly12的取代削弱了GTP的水解，并使KRAS保持其活性形式。因此，这种突变的存在会导致细胞增殖和生长失控，以及恶性转化。1阿达格拉西布是KRASG12C的共价抑制剂，它不可逆地选择性地结合并锁定KRASG12C-非活性，鸟苷二磷酸结合态。因此，阿达格拉西布的使用以最小的脱靶活性抑制KRASG12C突变癌症的肿瘤细胞生长和生存能力。

阿达格拉西布（Adagrasib）药效

阿达格拉西布的暴露-反应关系和药效学反应时间过程尚未阐明。阿达格拉西布的使用可导致QTc间期延长。QTc的增加是浓度依赖性的。在每天两次服用600 mg阿达格拉西布的患者中，在平均稳态最大浓度下，与基线相比的平均QTcF变化（ΔQTcF）为18 ms。阿达格拉西布的使用也会导致严重的胃肠道不良反应、肝毒性和间质性肺病/肺炎。

截至2021年10月的数据截止日期，116名携带KRASG12C突变的非小细胞肺癌患者被纳入并接受治疗，中位随访时间为12.5个月。基线特征包括中位年龄64岁，65%为女性，ECOG PS 0/1为15.5%/83.6%；98.3%的患者在既往接受免疫疗法和化疗后接受阿达格拉西布治疗，既往接受全身治疗的中位数为2次。BICR的ORR为42.9%（48/112），疾病控制率为79.5%（89/112）；31名患者仍在接受治疗。DOR中位数为8.5个月（95%CI 6.2-13.8），PFS中位数为6.5个月（95%CI 4.7-8.4），OS中位数为12.6个月（95%CI 9.2-NE）。

97.4%的患者出现任何级别的治疗相关AE，45.7%的患者出现≥3级的TRAE，2例5级TRAE，8例（6.9%）TRAE导致停药。最常见（≥25%）的TRAE（任何级别）是腹泻（62.9%）、恶心（62.1%）、呕吐（47.4%）、疲劳（40.5%）、ALT/AST升高（27.6%/25%）、血肌酐升高（25.9%）；最常见（≥5%）的TRAE（3/4级）是脂肪酶增加（6%）和贫血（5.2%）。

总结来说，阿达格拉西布作为一种靶向KRAS G12C突变的抑制剂，具有抑制肿瘤细胞增殖和生存、抗肿瘤活性以及相对较低的毒性副作用等主要功效和作用。然而，尽管在临床试验中展现出了潜在的疗效，但仍需要进一步的研究和评估，以全面了解阿达格拉西布的疗效和安全性。因此，在使用阿达格拉西布治疗之前，建议患者与专业医生咨询，并根据医生的建议进行合理的治疗方案。