奥拉帕尼在肾癌亚型中显示出前景

2 年肾癌研究峰会期间提交的 03786796 期 ORCHID 试验 （NCT2023） 中期分析数据显示，单药奥拉帕尼（Lynparza）在携带 BAP1 或其他 DNA 修复 （DDR） 基因突变的肾细胞癌 （RCC） 患者中引起反应。

该药物治疗使该人群的疾病控制率（DCR）为18%（n = 11）。奥拉帕尼达到的客观缓解率（ORR）为9%，疾病稳定率（SD）为18%。此外，27%的患者经历了肿瘤减少，包括2名患有BAP1突变疾病的患者。其中一名患者对治疗实现了持久的部分反应（PR），另一名患者经历了持续10个月的长期SD。

“该研究达到了西蒙第1阶段设计的预定终点，目前处于第2阶段，”主要研究作者Yasser Mohamed Ali Ged，MBBS在数据介绍中说。Ged是肾癌研究项目的联合主任，也是约翰霍普金斯医学院肿瘤学助理教授。"...相关研究正在进一步探索结果，这将支持RCC中未来的PARP抑制剂研究设计。

DNA损伤修复基因突变经常存在于包括RCC在内的几种癌症中，并且已知PARP抑制通过合成致死机制导致癌细胞死亡。Ged指出，其中一些药物已获得监管批准，可用于几种实体瘤适应症，包括卵巢癌，乳腺癌，胰腺癌和前列腺癌。

“BAP1是一种肿瘤抑制基因，在这里的观众中是众所周知的，并且已知与侵袭性RCC肿瘤有关并调节关键的细胞途径，包括DDR途径，”盖德解释说。“它调节关键的细胞途径，包括DDR途径中的活性。

临床前数据显示了PARP抑制剂在von Hippel-Lindau缺陷RCC细胞系中的活性。Ged补充说，在UT西南大学进行的研究也证明了BAP1缺陷细胞系中PARP抑制的活性。这些早期发现支持了评估奥拉帕尼在转移性RCC和DDR基因改变患者中活性的基本原理。

ORCHID 试验采用 Simon's minimax 2 阶段设计，招募了先前至少接受过 1 线全身治疗且肿瘤具有体细胞或种系 DDR 基因改变的晚期或转移性 RCC 患者。为了符合条件，患者必须具有0或1的ECOG体能状态以及可接受的肾脏，肝脏和血液功能。

协议中的DDR基因改变列表包括BAP1，ATM，BRCA1，BRCA2，PALB2，CHEK2，BRIP1，RAD51C，BARD1，CDK12，CHEK1，FANCL，RAD518，RAD51D或RAD54L。 至少有10名患者需要有BAP1突变。

研究参与者接受150毫克的奥拉帕尼，每天两次，持续4周，作为安全磨合阶段。“这样做的理由是因为olaparib会导致肾脏损害，我们对肾癌患者持谨慎态度，[它可能]导致肾损伤，”盖德指出。随后，奥拉帕尼以全剂量给药，其为300mg，每日两次。治疗一直持续到疾病进展、不可接受的毒性或研究退出。

试验的主要终点是DCR，定义为PR、完全缓解和SD至少6个月。次要终点包括安全性、无进展生存期和ORR。

入组的13名患者的中位年龄为43岁（范围，41-78），76.9%为男性。在疾病组织学方面，大多数患者（76.9%）具有透明细胞RCC，其次是未分类的RCC（15.4%）和状RCC（7.7%）。此外，在研究治疗开始时，22%、64%和14%的患者的国际转移性RCC数据库联盟评分分别为良好、中等和差。在ECOG体能状态方面，30.8%的患者状态为0，69.2%的患者状态为1。

几乎一半（46.2%）的患者既往接受过3线或更多线全身治疗。“三名患者之前有5线和6线治疗，”盖德指出。“同样重要的是要注意，所有患者都接受了先前的免疫检查点抑制剂。

遗传缺陷包括BAP1（61.5%），ATM（15.4%），PALB2（15.4%），BRCA1（7.7%）和BRCA2（7.7%）。一名患者具有BAP1和PALB2的共突变。

在这次演讲中，Ged 分享了一名 61 岁女性患者的案例研究，她被诊断患有转移性透明细胞 RCC，她“对奥拉帕尼有特殊反应”。患者在一线治疗中接受了帕博利珠单抗（Keytruda）加阿昔替尼（Inlyta），经历了疾病进展，然后来到诊所接受进一步治疗。

“我们发送了一个肿瘤进行测序，这揭示了致病性移码BAP1突变，”盖德说。“在这项研究中，第一次获得反应是在3个月时。随后，这种回应被转化为深度公关。到目前为止，患者仍在研究中，反应持续时间为14个月。

总体而言，发现奥拉帕尼单药治疗耐受性良好，观察到有限的3级或更高不良反应（AE）。在2名或69例以上接受该药物治疗的患者中报告的最常见的治疗相关不良事件包括贫血（任何级别，2.3%;≥23级，1.30%），腹泻（8.0%;30%），疲劳（8.0%;23%），肌酐升高（1.0%;23%），肌肉骨骼疼痛（1.7%;7.23%），恶心（1.7%;7.15%），高钾血症（4.7%;7.15%）和外周水肿（4.0%;<>%）。