罗圣全(恩曲替尼)的效果如何？

Entrectinib（Rozlytrek®）是一种口服活性、中枢神经系统渗透剂、小分子、原肌球蛋白受体酪氨酸激酶TRKA/B/C（分别由神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）基因NTRK1/2/3编码）、原癌基因酪氨酸蛋白激酶ROS1（ROS1）和间变性淋巴瘤激酶基因（ALK）的选择性抑制剂。

它被批准用于治疗年龄≥12岁的NTRK融合阳性（NTRK+）实体瘤成人和儿科患者以及ROS1融合阳性（ROS1+）非小细胞癌症（NSCLC）成人。在成人试验中，恩曲替尼在酪氨酸激酶抑制剂（TKI）-局部晚期或转移性NTRK+实体瘤或ROS1+NSCLC的幼稚患者中诱导了具有临床意义和持久的全身反应，无论基线时是否存在中枢神经系统转移。

此外，恩替尼在基线中枢神经系统转移患者中显示出显著的颅内疗效。根据NTRK+实体瘤成人和复发或难治性NTRK+CNS/实体瘤<21岁的儿童和青少年的临床试验数据推断，确定了儿童患者的Entrectinb疗效。Entrectinib总体耐受性良好，安全性可控。

因此，恩特替尼扩大了晚期NTRK+实体瘤和ROS1+NSCLC的治疗选择范围，并可能对已有中枢神经系统转移的患者和有发生中枢神经系统移植风险的患者具有特别价值。那么罗圣全(恩曲替尼)的效果如何？

恩曲替尼作为单药治疗的疗效已在年龄≥18岁、患有局部晚期（不可切除）或转移性NTRK+实体瘤或ROS1+NSCLC的成年人（包括中枢神经系统疾病患者）的合并队列中得到证明，他们在三项正在进行的开放标签、非对照、多中心研究中接受了治疗：两项I期试验（ALKA-372-001和STARTRK-1）；以及一项II期全球篮子试验（STARTRK-2）。根据实体瘤反应评估标准（RECIST）1.1版，这些预先指定的综合分析中包括的所有患者都有可测量的疾病，东部合作肿瘤组的表现状态（ECOG PS）为0-2，可能接受过癌症治疗，TRK抑制剂（NTRK+实体瘤患者）或ROS1抑制剂（ROS1+NSCLC患者）除外。

符合条件的患者接受恩替尼治疗，直到疾病进展或出现不可接受的毒性；如果研究者认为患者继续获得临床益处，治疗可以在进展后继续。涉及非中枢神经系统原发性、NTRK+实体瘤（n=54）或ROS1+非小细胞肺癌（n=53）患者的初步（主要）分析已全部发表，这些患者每天至少接受一次剂量≥600 mg的恩曲替尼，中位随访时间分别为12.9和15.5个月。然而，本节中讨论的数据来源于更新的分析，涉及大量非中枢神经系统原发性NTRK+实体瘤患者（n=74）（Sect.4.1）或ROS1+非小细胞肺癌患者（n=161）（Sect.4.2），这些患者接受了600 mg/天的恩特替尼治疗，并分别随访了14.2个月和15.8个月。

 NTRK+实体瘤

在最新的综合分析中，对74名患有NTRK+实体瘤的成年患者评估了恩替尼的疗效。队列的中位年龄为57岁；52.7%的患者为女性，70.3%为高加索人，17.6%为亚洲人，86.4%的患者ECOG PS≤1。几乎所有患者都进行了NTRK1（n=30）或NTRK3（n=42）融合。代表了12种不同的NTRK+实体瘤类型和>25种组织学，最常见的癌症是肉瘤（21.6%）、NSCLC（17.6%）、MASC（176%）、结直肠癌癌症（9.5%）、癌症甲状腺癌（9.5%）和癌症乳腺癌（8.1%）。绝大多数患者（97.3%）患有转移性疾病，最常见的部位是肺（60.8%）、淋巴结（52.7%）和脑（每个研究者25.7%/每个BICR 21.6%）。

Entrectinib在携带NTRK融合的晚期实体瘤患者中诱导了具有临床意义和持久的反应，证明了系统疗效（无论基线时是否存在中枢神经系统转移）和IC疗效（在基线时有中枢神经系统移行的患者中）。在这方面，NTRK+实体瘤亚洲患者亚群（n=13）的系统和IC疗效结果与整个研究队列（n=74）的结果一致。

在整个队列中，系统ORR为63.5%[包括5个完全应答（CR）和42个PR]，中位数DoR为12.9个月。根据Kaplan-Meier（KM）估计，6个月、9个月和12个月的持久缓解率（DRR）分别为71%、65%和55%。尽管基线有中枢神经系统转移的患者的中位DoR、中位无进展生存期（PFS）和中位总生存期（OS。大多数反应是在1个月时第一次基线后肿瘤评估时报告的。

Entrectinib在多种NTRK+实体瘤类型中显示出活性，包括肉瘤（ORR为56.3%；n=16）、NSCLC[ORR为69.2%（一个CR和八个PR）；n=13]、MASC（ORR 92.3%；n=13）和各种胃肠道癌症[ORR为50.0%（所有PR）；n=12]。此外，无论既往治疗暴露如何，通常都能看到有益的效果（在转移环境中接受0、1、2和≥3种既往系统治疗的患者，ORR分别为80.0%、61.9%、65.0%和38.5%）。在≥3个既往系统治疗亚组中，ORR相对较低可能反映了预后较差的人群（即，该亚组中31%的患者与0、1和2个既往系统疗法亚组中分别为0%、19%和10%的患者的ECOG PS为2）。

就恩替尼的中枢神经系统活性而言，8名可测量基线中枢神经系统转移患者（包括4名在开始恩替尼治疗前<2个月接受IC脑放射治疗的患者）亚群的IC ORR为62.5%；IC DoR中位数未达到。在8名NTRK+NSCLC患者的亚群中，IC ORR也为62.5%（3个CR和2个PR），这些患者具有可测量或不可测量的基线CNS转移；在具有可测量的基线中枢神经系统转移的5名NTRK+NSCLC患者的亚群中，这一比例为60%（3个CR/PR）。

扫描证实的检测到的中枢神经系统进展率非常低；在数据截止时（2018年10月31日），每位研究者的总体队列或基线有或无中枢神经系统转移的患者亚群中，中枢神经系统进展的中位时间是不可估计的。每名研究者有基线中枢神经系统转移的19名患者中有3名（15.8%）经历了中枢神经系统进展，而每名研究人员没有基线中枢神经系转移的55名患者中没有一名（0%）出现新的扫描证实的脑损伤。

ROS1+NSCLC

在最新的综合分析中，对161名ROS1+非小细胞肺癌成年患者进行了恩替尼的疗效评估。队列的中位年龄为54岁；65%的患者为女性，44%为高加索人，45%为亚洲人，37%为现任/前任吸烟者，90%的ECOG PS≤1。绝大多数患者（97.5%）患有腺癌；98.1%的患者患有转移性疾病，最常见的部位是淋巴结（69.6%）、肺（50.3%）和大脑（每个研究者34.8%/每个BICR 28.6%）。

在ROS1+NSCLC患者中，Entrectinib治疗与具有临床意义和持久的反应相关，显示出全身抗肿瘤活性（无论是否存在基线中枢神经系统转移）和IC抗肿瘤活性。在这方面，ROS1+NSCLC亚洲患者亚组（n=41）的系统和IC疗效结果与整个研究队列（n=161）的结果一致。

在整个队列中，系统ORR为67.1%（包括14个CR和94个PR），DoR中位数为15.7个月。6个月、9个月和12个月DRR的KM估计值分别为83%、75%和63%。PFS中位数与DoR中位数一样为15.7个月；中位数OS在数据截止时是不可估计的。6个月、9个月和12个月PFS的发生率分别为77%、66%和55%；6个月、9个月和12个月OS发生率分别为91%、86%和81%（KM估计值）。

ORR是一致的，无论研究者在基线时评估的中枢神经系统疾病状态如何，尽管正如预期的那样，基线有中枢神经系统转移的患者的DoR和PFS中值较短，这些患者的预后比没有基线中枢神经系统转移的患者差。在数据截止时，没有基线中枢神经系统转移的患者的总体队列或亚群中的中位OS是不可估计的；在基线中枢神经系统转移患者亚群中为28.3个月。

反应发生得很早，大多数在第一次随访肿瘤评估（1个月）时报告。此外，观察到ORR益处通常与既往治疗暴露无关，在转移性环境中接受0、1、2和≥3种既往系统治疗的患者中，ORR益处分别为71.7%、60.9%、66.7%和73.7%。

就恩替尼的中枢神经系统活性而言，24名可测量基线中枢神经系统转移患者（包括9名在开始恩替尼治疗前<2个月接受IC脑放射治疗的患者）亚群的IC ORR为79.2%；IC DoR中位数为12.9个月。6个月、9个月和12个月IC DRR的KM估计值分别为77%、61%和55%。在数据截止时（2019年5月1日），每位研究者在没有基线中枢神经系统转移的总体队列或患者亚群中，经放射学证实的中枢神经系统进展的中位时间是不可估计的；每名研究者基线中枢神经系统转移患者的亚群为13.6个月。每位研究者有基线中枢神经系统转移的56名患者中有27名（48.2%）经历了中枢神经系统进展，而每位研究者没有基线中枢神经系转移的105名患者中，有3名（2.9%）发现了新的扫描证实的脑损伤。

对参与STARTRK-2研究的145名ROS1+NSCLC患者的PROs进行了评估。在基线时，他们报告了中等至高HR-QOL和功能（使用QLQ-C30评估）；在接受恩替尼治疗时，他们报告了HR-QOL和身体及角色功能评分的无临床意义的改善，同时认知功能评分的降低也无临床意义。一般来说，肿瘤相关症状（使用QLQ-LC13评估）在恩替尼治疗期间没有改变或改善，包括咳嗽的临床意义改善。