Enasidenib (AG-221, Idhifa®)治疗白血病介绍

依那西替尼（Idhifa®）是一种IDH2突变的口服选择性变构抑制剂，由Celgene公司根据Agios Pharmaceuticals的全球独家许可开发。它对IDH2 R172K的抑制作用比IDH1 R140Q更强（ORR，53.3%对35.4%；CR，24.4%对17.7%），尽管它对这两种突变都有抑制作用。美国食品药品监督管理局已于2017年8月1日批准依那西尼用于治疗IDH2突变的成人R/R AML。推荐口服剂量为100 mg，每天一次，至少6次 几个月或直到疾病进展或无法忍受的不良反应。

依那西替尼可在体外和小鼠异种移植物模型中使血清总2-HG水平降低90%以上，逆转异常表观遗传学变化，并诱导突变IDH2 AML细胞分化。此外，它没有显示出细胞毒性。成人R/R AML 1/2期临床试验（NCT01915498）的结果表明，依那西尼单药治疗成人R/R急性髓细胞白血病是有效和安全的。当患者口服依那西替尼，每天一次，持续28天时 在一个周期的天内，总有效率（ORR）为40.3%。约87.3%的患者在5.8内达到首次治疗反应 月。总CR率为19.3%，中位总生存率（OS）为9.3 月，中位无效果生存率为6.4 此外，几个月后，达到CR的患者的OS更长，为19.7 月。

依那西替尼似乎能诱导AML细胞分化，并且没有表现出细胞毒性。治疗后出现的不良事件主要是胆红素升高（81%）、恶心（50%）、腹泻（43%）。食欲下降（34%）和呕吐（34%）。治疗相关等级 ≥ 5%的患者发生了3例不良反应，最常见的是间接胆红素水平升高、恶心、分化综合征（DS）、肿瘤溶解综合征等。

但随着药物的持续使用，不良反应的发生率逐渐降低。据报道，接受依那西尼治疗的患者出现IDH抑制剂相关分化综合征（IDH-DS）（任何级别的IDH-DS发生在14%的患者中 ≥ 3例发生在7%的患者中），并且可能髓系分化是原因。全反式维甲酸（ATRA）相关DS发生在急性早幼粒细胞白血病（APL）中，发病率为2-31%。尽管ATRA相关DS的病理生理学尚不完全清楚，但人们认为炎症细胞因子和成熟细胞快速浸润会导致DS。

目前尚不清楚IDH-DS是否与APL中发生的DS具有相同的机制，尽管它们具有相似的发病率和临床表现，并且两者都可以通过糖皮质激素、羟基脲和利尿剂治愈。一项3期随机开放标签研究，比较AG-221与常规治疗方案（CCR）对老年R/R AML患者（≥60）的疗效和安全性 年），目前正在进行IDH2突变（NCT02577406）。初步结果表明，埃纳西尼组的中位OS比CCR组的中中位OS长（8 月与5 月）。

依那西替尼联合标准化疗或低甲基化剂（HMA）氮胞苷对IDH2突变的AML患者具有良好的耐受性和有效性。正在进行的恩那西尼联合标准诱导化疗（NCT02632708）治疗新诊断的IDH2突变AML患者的临床试验的初步结果显示，ORR为62%，CR率为50%，30天和60天内死亡率分别为5%和8%。

阿胞苷和IDH抑制剂可以直接或间接降低DNA甲基化水平，并对诱导细胞分化具有协同作用。这些特征激发了正在进行的两种药物组合的1/2期临床试验（NCT02677922），初步结果表明ORR为50%（3/6），一名患者因疾病进展而退出，而另外两名患者仍处于稳定状态。

恩那西替尼联合氮杂胞苷治疗IDH2突变R/R AML的2期临床试验（NCT03683433）和恩那西替尼作为IDH2突变HSCT后AML患者维持治疗的1期临床试验正在进行中（NCT03728335）。正在进行的依那西尼治疗成人AML的临床试验。