急性髓系白血病目前的靶向药有哪些？

异柠檬酸脱氢酶（IDH）是三羧酸（TCA）循环中异柠檬酸转化为α-酮戊二酸（α-KG）的关键酶。IDH突变产生一种新形态酶，可导致R-2-HG的异常积累，并促进白血病的发生。IDH突变发生在20%的急性髓系白血病（AML）患者中，主要包括IDH1 R132、IDH2 R140和IDH2 R172。不同的突变亚型具有不同的预后价值。

近年来，IDH抑制剂在AML患者中显示出良好的临床疗效。因此，Agios Pharmaceuticals开发的IDH2和IDH1抑制剂恩西地平和艾伏尼布已分别于2017年8月1日和2018年7月20日获得美国食品药品监督管理局批准，用于治疗IDH2和ID H1突变的成人复发或难治性（R/R）AML。那么现目前急性髓系白血病的靶向药有哪些？

AGI-6780

AGI-6780是Agios Pharmaceuticals于2013年开发的第一个IDH2 R140Q突变的小型选择性变构抑制剂。它可以逆转组蛋白和DNA的异常甲基化，并降低TF-1细胞系和原代AML细胞中由突变IDH2 R140Q引起的2-HG水平，从而导致AML细胞分化。缺乏体内试验以及随后开发的药物埃那西替尼的良好临床反应限制了AGI-6780的临床应用，尽管它可以降低异常的2-HG水平，逆转细胞表型变化，并在体外诱导原代AML细胞分化。

Ivosidenib（AG-120，Tibsovo®）

不可接受的药效学和药代动力学特性限制了AGI-5198的临床应用，AG-120是经过适当优化后开发的药物。Ivosidenib（Tibsovo®）是Agios Pharmaceuticals开发的一种小分子药物，可口服给药。它是突变IDH1的抑制剂，可以降低总血清2-HG水平并诱导突变IDH1 AML细胞分化。2018年7月20日，美国食品药品监督管理局批准其用于治疗IDH1突变的成人R/R AML。推荐剂量为500 mg，每日口服一次（剂量可根据患者情况调整），直到疾病进展或出现不可接受的毒性或HSCT。

美国食品药品监督管理局批准伊沃西替尼是基于伊沃西替尼单药治疗IDH1突变成人R/R AML的1/2期临床试验（NCT02074839）。该试验得出结论，伊沃西替尼单药治疗是安全有效的，它可以降低甚至消除变异等位基因频率（VAF），使一些患者能够获得深度和持久的缓解。在这项临床试验中，ORR为41.6%，中位反应时间为6.5 月，CR率为21.6%，中位持续时间为9.3 月。达到分子缓解的患者的CR持续时间比没有达到的患者更长。CR + CRi（血液学不完全恢复的CR）率为30.4%，因此导致35%的患者独立于输血。

Ivosidenib诱导AML细胞分化，似乎没有细胞毒性。99%接受依沃西替尼治疗的患者出现不良事件。主要包括腹泻（31%）、白细胞增多症（30%）、发热性中性粒细胞减少症（29%）、恶心（28%）、疲劳（26%）、呼吸困难（25%）、QT间期延长（25%），外周水肿（22%）、贫血（22%），发热（21%）和咳嗽（21%）。

尽管治疗相关分级 ≥ 21%的患者出现3例不良事件，最常见的是QT间期延长、DS和白细胞增多，这也是停药最常见的原因。可用羟基脲或白血病治疗白细胞增多症。IDH-DS发生在约11%的患者中，中位发病时间为29 天，可以通过暂时停药并添加糖皮质激素和利尿剂治愈。

BAY1436032

BAY1436032是一种口服给药的所有IDH1突变蛋白的变构抑制剂。它可以通过血脑屏障[64]。BAY1436032单药治疗可以最大限度地降低2-HG水平，抑制白血病干细胞的自我更新和增殖，并逆转患者来源的异种移植物（PDX）小鼠模型中组蛋白的异常甲基化。BAY1436032与氮杂胞苷联合通过调节EGR-GFI1-NFκB途径诱导AML细胞分化[66]。BAY1436032治疗晚期AML的单臂非随机、多中心1/2期临床试验已经完成，但尚未报告结果（NCT03127735）。

FT-2102

FT-2102是突变IDH1的抑制剂。FT-2102单药治疗和阿扎胞苷或阿糖胞苷联合治疗成人R/R AML的1/2期临床试验正在进行中（NCT02719574）。第一阶段的结果表明了该药物的有效性和安全性。ORR为33%，CR率为14%，没有与FT-2102相关的死亡。主要不良反应为血小板减少、发热性中性粒细胞减少、贫血、肺炎等。没有与FT-2102相关的死亡。与其他IDH抑制剂一样，IDH-DS也有报道，但可以通过停药并添加地塞米松和羟基脲来治愈。基于1期数据，FT-2102，剂量为150 在正在进行的2期临床试验中，每天两次给药mg。此外，FT-2102与DNA甲基转移酶（DNMT）抑制剂联合治疗IDH R132突变的R/R AML的1/2期临床试验目前正在进行中（NCT04013880）。

IDH305

IDH305是IDH1突变的选择性变构抑制剂。它是IDH889的优化产品。临床前研究表明，它可以降低2-HG水平并诱导AML细胞分化。IDH305治疗IDH R132晚期恶性肿瘤的1期临床试验正在进行中（NCT02381886）。初步结果显示具有良好的临床效果。ORR、CR率、Cri和PR率分别为33%（7/21）、9.5%（2/21）、4.8%（1/21）和19%。不良事件主要是胆红素和脂肪酶升高。需要进一步的研究来评估IDH305作为单一药物和联合用药的安全性和耐受性。

其他IDH1抑制剂

其他IDH1抑制剂包括AGI-5198、ML309（AGI-5027）、GSK 321和DC_H31。AGI-5198是一种选择性IDH1 R132H抑制剂，该药物的药代动力学特性（快速代谢和清除）限制了其研究和应用价值。ML309和GSK 321目前主要用于实体瘤，尽管它们都是突变IDH1的选择性抑制剂。最近，一种新的IDH1 R132H/C的小分子变构抑制剂DC_H31被开发出来。在HT1080细胞系中，它可以降低2-HG水平，抑制细胞增殖，促进细胞分化。然而，需要进行体内试验来验证这些效果，才能很快将该药物开发成一种有前景的新靶向抑制剂。