米哚妥林(Rydapt)：新诊断的FLT3突变AML

急性髓系白血病 （AML） 是成人急性白血病最常见的形式，发病率随年龄增长而增加，预后普遍较差。那么米哚妥林(Rydapt)：新诊断的FLT3突变AML疗效如何？

FLT3抑制剂

FMS相关的酪氨酸激酶3（FLT3）突变存在于约15-25%的AML中，在年轻患者（≤60岁）中的比例更高。有两种定义的 FLT3 突变，FLT3 内部串联重复突变（或 ITD 亚型）和酪氨酸激酶结构域中的 FLT3 点突变（或 TKD 亚型）。FLT3突变产生的蛋白质自发二聚化并导致因子非依赖性生长，这在小鼠模型中导致骨髓增殖性疾病。

大约75%的FLT3突变是ITD亚型，其导致位于蛋白质并膜区域的3至100个氨基酸的重复。这些突变，尤其是当突变型与野生型FLT3等位基因比较高和/或ITD插入在酪氨酸激酶1结构域的β1折叠中时，由于高复发率和化疗后OS较短，与预后不良有关。其余25%的FLT3突变为TKD亚型，预后不确定。

米哚妥林(Rydapt)：新诊断的FLT3突变AML

除了FLT3特异性小分子抑制剂外，米多他林在FLT3突变的AML中也显示出益处。Midostaurin是一种多靶向激酶抑制剂，在体外和体内突变FLT3异种移植物小鼠模型中具有抗FLT3突变细胞系的活[29]。米多他林的临床前开发揭示了其作为蛋白激酶C（PKC）抑制剂通过抑制细胞增殖和中断细胞周期活性来对抗实体瘤的潜力。

Midostaurin及其通过细胞色素p450途径产生的代谢产物靶向PKC和其他丝氨酸-苏氨酸和酪氨酸激酶。R/R FLT3突变AML患者的首次人体试验发现，70%的患者外周血母细胞减少了50%，但每天三次75 mg的剂量没有观察到缓解。随后，进行了一项Ib期研究，评估了40名新诊断的年轻AML患者，并与7名 + 3连续两次，每天两次，每次50 mg使用米多他林。

胃肠道毒性禁止作为连续给药使用，但发现间歇性给药是可以耐受的。在这项小型研究中，FLT3突变患者的应答率与FLT3野生型患者相似。这项研究的数据导致了在新诊断的FLT3突变AML患者中进行的三期CALGB RATIFY试验。患者被1:1随机分组，每天两次，每次50 mg米多他林，或在第8-21天接受安慰剂，并与7 + 3用于长达2个周期的诱导，与高剂量阿糖胞苷联合用于长达4个周期的巩固，然后连续使用米多他林或安慰剂长达12个28天 循环作为维护。HSCT可在研究者决定的任何时间进行，此时停止使用米多他林的治疗。

虽然RATIFY的完全缓解只有适度的改善（CR；与安慰剂的53.5%相比，米多他林为58.9%），但米多他灵与明显更长的OS相关（HR 0.78，p = 0.009）和无事件生存率（EFS；HR 0.78，p = 0.002）。所有FLT3突变患者都有益处，无论等位基因负荷或突变类型如何，这可能是由于PKC抑制剂的脱靶效应。

中位OS的估计没有信息，因为两个治疗组的曲线在大约36个月后稳定在50%附近。OS的差异比中位数建议的要小，最好通过分离6个月左右的生存曲线来解释，此时大多数此类患者预计会复发。OS差异的一个潜在解释是，在CR1中，更多接受midostaurin的患者能够进行allo-HSCT（28%对23%）。还有一种可能是，米多他林增加OS和EFS的持续时间可能反映了更深层次的细胞杀伤的实现，从而导致更持久的CR和降低复发率，这一假设目前正在后续临床试验中进行测试。

重要等级 ≥ 表2中列出了3种不良反应或实验室异常情况。总的来说，该药物耐受性良好，只有9%的患者因不良反应而停药。

在符合强化化疗条件的患者中，可在标准7中添加米多他林 + 3诱导和HiDAC巩固治疗。然而，由于该方案仅在新诊断的患者中进行了测试< 60岁时，在7岁时添加米多他林的作用 + 3对于60岁及以上的新诊断患者尚不清楚。

鉴于米多他林具有广泛的激酶活性，目前正在对新诊断为FLT3突变阴性AML（NCT03512197）的成年患者进行米多他灵联合诱导和巩固化疗的III期随机安慰剂对照试验。这项试验不仅可以深入了解FLT3突变是否对米多他林的疗效是必要的，而且在没有年龄上限的情况下，它还可以深入了解米多他灵在60岁及以上患者中的安全性。米多他林与其他细胞毒性化疗药物或与低甲基化剂（HMA）联合使用未经批准，需要在严格的临床试验中进行测试，才能被推荐为一种有效的方法。

值得注意的是，尽管方案中包含了维持治疗，但美国食品药品监督管理局并未授予米多他林维持治疗的适应症，但欧洲药品管理局将维持纳入了药物的产品信息。美国食品药品监督管理局的审查指出，维持治疗前缺乏重新随机化是无法确定维持治疗对治疗效果的贡献的主要原因。

RATIFY试验的事后子集分析结果表明，在12个维持周期内，治疗组之间的DFS没有差异（HR = 0.83[95%CI 0.48-1.43]；p = 0.49），并且从开始维护时起OS没有差异（HR = 0.96[95%CI 0.58-1。