Mylotarg(吉妥单抗):新诊断和复发/难治性CD33阳性AML

大多数AML细胞表达不同量的CD33表面抗原（估计> 80%的AML患者）[96]。Gemtuzumab ozogamicin（GO）是一种人源化抗CD33单克隆抗体，与细胞毒性剂N-乙酰卡那霉素连接。初步研究发现，抗原结合后的早期内化，随后细胞内释放，导致治疗剂在表达CD33的白血病细胞中递送。

GO最初于2000年获得美国食品药品监督管理局的加速批准，其基础是在CD33+AML首次复发患者的三项开放标签II期试验中，CR+CRp率为30%（CR率为16%）。这些初步研究以9mg/m2的GO给药，间隔14天，最多给药三次。几份上市后报告显示，接受GO治疗的患者出现了致命的过敏反应、成人呼吸窘迫综合征和肝毒性，尤其是静脉闭塞性疾病（VOD），导致标签修订和注册监督计划启动。

为了证实临床益处，西南肿瘤研究小组（SWOG）进行了S0106研究，这是一项比较7 + 3在第4天用或不用6mg/m2的一剂GO进行诱导。不幸的是，在诱导或巩固后治疗中加入GO未能显示CR率、无复发生存率（RFS）或OS的改善。此外，GO组的诱导死亡人数更高。因此，GO于2010年自愿退出美国市场。

值得注意的是，研究人员假设，重复低剂量的GO可能能够增加药物进入白血病细胞的内化过程，同时提高安全性。这被称为GO的“分级”剂量和时间表，因为它包括一个9 mg/m2的剂量，在第1、4和7天分为3 mg/m2的三个单独的剂量部分。值得注意的是，相隔14天的三项9 mg/m2 GO单臂试验中的暴露-反应关系表明，Cmax的增加与VOD的高风险显著相关，但与CR率无关。美国食品药品监督管理局在多个I期和II期研究中对GO单药治疗进行的荟萃分析显示，与9 mg/m2和6 mg/m2的普通方案相比，使用3 mg/m2的分次剂量和方案的CR率更有利，没有VOD病例，早期死亡率更低。

当在MyloFrance 1研究中CD33阳性的成人新发AML的首次复发环境中进行测试时，GO 3 mg/m2的分次给药方案第1、4和7天作为单一治疗显示出26%的CR和33%的CR+CRp率。虽然基于年龄或细胞遗传学风险的CR率没有差异，但第15天的成骨细胞清除率（骨髓中的成骨率低于5%）与更好的CR/CRp率相关。

本研究还探讨了ABC蛋白多药耐药家族在活细胞上的表达，作为临床耐药性的潜在预测决定因素。ABCB1（P-糖蛋白或Pgp）和/或ABCC1（多药耐药蛋白1或MRP1）活性的表达与不良临床反应和治疗失败密切相关；然而，多药耐药蛋白活性与GO临床结果之间的关系需要在更大规模的研究中进行评估，以确定这些蛋白作为治疗成功的生物标志物的效用。

研究MyloFrance 1的常见不良反应。没有发生VOD发作，但只有7名患者在接受GO治疗后进行了HSCT（3名同种异体，4名自体）。

MyloFrance 1的结果构成了美国食品药品监督管理局重新批准GO治疗CD33阳性R/R AML的基础[。用GO作为单一药物治疗表达R/R CD33的AML是一种治疗选择，但鉴于缺乏这种情况下的随机数据，与其他可用的挽救疗法相比，GO是否提供了更有益的结果尚不清楚。此外，治疗医生必须考虑到异基因造血干细胞移植患者VOD的风险。尽管在MyloFrance 1研究中没有观察到VOD，但接受HSCT的患者数量很少。此外，该方案建议GO治疗和HSCT之间至少延迟90天。在19名CR+CRp反应患者中，18名患者接受了HiDAC的缓解后治疗，GO输注和HSCT之间的平均时间为5个月（范围3.7-7.2个月）。

在前期环境中，ALFA-0701的III期研究在法国各地进行，将50-70岁的新发AML患者随机分组，在诱导周期1的第1、4和7天，然后在两个巩固周期的第1天，以3 mg/m2的GO进行标准诱导化疗。该试验最终支持GO重返美国市场。

已发表的结果显示，GO组的CR和CRp分别为81%和75%，且GO组的EFS显著延长（HR 0.58，0.43–0.78；p = 0.0003）。有利和中等风险细胞遗传学患者以及FLT3-ITD突变阳性患者的获益更为明显，而不利风险细胞遗传学的患者似乎没有获益（HR 1.03[95%CI 0.50–2.13]）。两组诱导死亡人数相似。GO组与化疗后持续性血小板减少症（19%对7%）和更多的肝毒性相关，诱导期间VOD发生率为2%，治疗期间或治疗后VOD总发生率为5%（包括三例致命病例），包括后来的同种异体HSCT。因此，GO带有肝毒性的盒装警告，包括严重或致命的肝VOD。

五项在诱导化疗中加入GO的随机对照试验的荟萃分析（n = 3325）[77,98,99100101]，包括ALFA-0701和S0106，显示RFS改善（HR = 0.84[95%CI 0.76–0.92]；p = 0.0003）和OS略有改善（HR = 0.90[95%CI 0.82–0.98]；p = 0.01）。在具有良好和中等风险的细胞遗传学的患者中再次观察到获益增加，而在具有不良风险的细胞遗传的患者中明显缺乏获益（比值比1.03[95%CI 0.85–1.24]）。尽管在ALFA-0701中，单剂量3 mg/m2 GO与三次分级剂量GO的30天诱导死亡率没有差异，但前者有降低诱导死亡率的趋势。然而，与6 mg/m2剂量的GO相比，这两种剂量都是有利的。

GO可被视为接受标准细胞毒性治疗的新诊断CD33+AML患者的治疗选择，特别是那些具有良好或中等风险细胞遗传学的患者。鉴于在多个试验中，GO的益处在具有不良风险细胞遗传学的患者中并不明显，因此不建议在这些患者中使用。此外，考虑到具有中等风险细胞遗传学的患者在CR1中首选异基因HSCT，一些人可能建议即使在中等风险患者中也不要使用GO。值得注意的是，在ALFA-0701试验中，只有13%的GO患者在首次CR/CRp中接受了HSCT，因此尚不清楚如果有更多患者接受移植，是否会观察到更高的VOD发生率。

EORC-GIMEMA AML-19 III期试验将GO与新诊断的老年AML患者的最佳支持性护理进行了比较（> 75岁或61-75岁，表现不佳或不愿接受标准化疗）。该试验在第1天使用6 mg/m2和第8天使用3 mg/m2的不同剂量和时间表的GO，每4周在第1天达8个2 mg/m2的疗程。接受GO治疗的患者的总CR+CRi率为27%（CR率为15%），中位OS为4.9个月，而接受GO的患者的缓解率和生存率为3.6 接受最佳支持性护理的月数（危险比0.69；95%置信区间，0.53至0.90；p = 0.005）。亚组分析表明，CD33表达较高、女性和类似先前研究的有利/中等风险细胞遗传学患者的OS益处更大。在这项试验中，两组之间的毒性相当，GO组没有VOD病例。

根据AML-19的结果，可以考虑对新诊断为CD33+AML的老年人进行GO单药治疗。然而，目前尚不清楚GO单一疗法与该患者群体常用的其他标准护理方案（如基于HMA和LDAC的方案）相比的效果如何。