新药资讯：CPX-351 （Vyxeos）：新诊断的AML-MRC和t-AML

2008年，世界卫生组织（世界卫生组织）对髓细胞肿瘤和急性白血病的分类进行了更新，包括伴有骨髓增生异常相关变化的AML（AML-MRC）和治疗相关髓细胞肿瘤（t-MNs）。2016年，这两个名字都被保留了下来；然而，为了反映更准确的预后意义，增加了细微之处。对于AML-MRC，患者必须仍有骨髓增生异常综合征（MDS）或MDS/MPN病史，并已进化为AML，具有定义细胞遗传学异常的类别，或两个或多个谱系中50%的细胞发育不良。

目前，当存在NPM1突变或双等位基因CEBPA时，单凭多谱系发育不良不足以满足这一类别的标准。缺失9（q）也被删除，作为定义细胞遗传学异常的类别。对于t-MNs，患者可能患有t-MDS或t-AML。随着分类系统的更新，人们对用于预后目的的识别有了更大的认识，并对治疗选择产生了影响。

t-AML或AML-MRC患者往往年龄较大，合并症较多。由于这些患者中的许多人以前接受过细胞毒性治疗，他们可能已经存在造血储备耗竭，这反过来可能与CR率下降和与新发AML相比OS较差有关。非MDS介导的AML-MRC患者的预后较差，与年龄和细胞遗传学无关，但至少部分与不同肿瘤抑制基因（如TP53）的分子突变有关。

CPX-351已证明对治疗相关或继发性AML患者有效。它是柔红霉素和阿糖胞苷的双药物脂质体包封，这些药物的比例固定为1:5M。CPX-351的每个单位含有0.44 mg柔红霉素和1 mg阿糖胞苷，脂质体膜是二硬脂基磷脂酰胆碱、二硬脂基膦酰甘油和胆固醇的7:2:1比例。这种制剂能够在细胞内递送协同药物比例，相对于正常细胞，这提高了对白血病细胞的吸收。

与常规7相比 + 3，两种药物的比例在血浆和骨髓中保持24小时以上。在这方面，CPX-351通过以脂质体的形式进入细胞，从而绕过药物外排泵，并提供延长的细胞内暴露，克服了几种耐药性机制[94]。在急性淋巴细胞白血病（ALL）和AML患者的首次人体研究中，柔红霉素组分的中位半衰期为21.9小时，阿糖胞苷组分的半衰期为31.1小时。

药代动力学数据显示，两种药物及其代谢物在最后一次给药后7天以上全身存在，这支持了脂质体制剂可能会延长暴露于相对较高水平的两种药物的持续时间的观点。毒性与标准7一致 + 3.然而，事件频率随着剂量的增加而增加，剂量限制性毒性包括长期血细胞减少、高血压危象和充血性心力衰竭.

与标准7相比，CPX-351的II期研究产生了更高的总体应答率 + 3（66.7%对51.2%），但EFS和OS的差异无统计学意义。然而，与7名患者相比，60-75岁的继发性AML患者亚组的OS和EFS有所改善 + 3。

这些结果导致了CPX-351与标准7相比的III期临床试验 + 3在之前未经治疗的60-75岁患有t-AML的AML患者、患有先前MDS的AML、慢性粒单核细胞白血病（CMML）或患有WHO定义的MDS相关细胞遗传学异常的新发AML患者中。

与7相比，CPX-351在缓解率、EFS和OS方面有显著改善 + 3.CPX-351患者在一个诱导周期内的CR+CRi联合发生率为55.2%，而在7个诱导周期中为34.0% + 3组。对于那些需要第二个诱导周期的人，CR + CPX-351组的CRi发生率再次高于7 + 3只手臂（47.7%对33.3%）。

虽然CPX-351组的缓解率较高，但两组的中位缓解时间相似。进行异基因造血干细胞移植的患者比例为34%，而CPX-351和7的患者比例分别为25% + 3。从同种异体造血干细胞移植开始观察存活率的探索性里程碑分析支持CPX-351（HR 0.46[95%CI 0.24-0.89]，p = 0.009）。亚组分析显示，既往接触过HMA的患者似乎没有获益，而那些既往未接受过HMA治疗的患者则获得了OS获益。尽管人数很少，但11名既往患有CMML的患者似乎从该疗法中受益。

30天和60天的早期死亡率在两组之间没有显著差异，尽管与7天相比，CPX-351组的死亡率有下降的趋势 + 3（第30天分别为5.9%和10.6%，第60天分别为13.7%和21.2%）。CPX-351的重要毒性包括中性粒细胞（35天vs.29天）和血小板（36.5天vs.9天）恢复的时间更长，且CPX-351队列中出血事件的数量增加vs.7 + 3（所有年级74.5%对59.6%，年级 ≥ 3 11.8%对8.6%），至少部分与CPX-351脂质体在血浆中的持久性以及由此产生的延长的药物暴露有关。

等级 ≥ 诱导期间的3个不良反应> 两组中10%的患者相似；然而，CPX-351组的肺炎、真菌感染和上呼吸道感染的发生率略高[34]。与7例相比，CPX-351组的5级感染人数也更多 + 3只手臂（7%对3%）。

基于CPX-351对t-AML和AML-MRC患者的生存益处，该方法可用于能够耐受强化诱导化疗的新诊断患者。虽然该药物已被批准用于所有成年患者，但研究中的年龄范围仅为60-75岁。

美国食品药品监督管理局根据t-AML和AML-MRC的生物学特性在成年患者群体中一致的预期，推断出对年轻成年患者的疗效结果；此外，年轻患者的安全性结果没有显示出任何担忧。一项III期临床试验计划确定CPX-351对7岁以上儿童的益处 + 3在18岁及以上具有中等或不良风险遗传学的新诊断AML患者中（NCT03897127）。