针对Ph+ALL中BCR:ABL1的新型组合与TKIs，STAMP抑制剂具有很好的耐受性

费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）是一种以费城染色体存在为特征的ALL亚型。Ph+B细胞前体ALL（BCPALL）是成人中最常见的ALL形式，在使用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）阻断BCR-ABL1癌蛋白活性之前，其预后较差。与单独化疗相比，在Ph+ALL的治疗中加入TKI可获得更好的结果。然而，尽管TKIs的发展和Ph+ALL治疗的显著进展，复发仍然可能发生，通常是由于BCR:ABL1突变。

克服在第一代和第二代TKI中观察到的耐药性模式的需要导致了波纳替尼（Iclusig；Ariad Pharmaceuticals，Inc）的开发，这是一种抑制BCR:：ABL1的第三代全突变TKI。波纳替尼专门针对T315I等看门人突变，这些突变与第一代和第二代对TKIs的耐药性有关。已知波纳替尼具有心脏毒性、肝毒性和血栓栓塞事件等毒性特征。新的耐药性机制也与这种药物有关，无论是已知的还是未知的。

2021年10月29日，美国食品药品监督管理局批准了ascimib（Scemblix；诺华制药公司），这是一种专门针对ABL肉豆蔻醇口袋（STAMP）的抑制剂，用于治疗PH+慢性期的慢性粒细胞白血病（CML）。它适用于接受过2次或2次以上TKI治疗或具有T315I突变的患者。阿昔单抗通过变构结合有效抑制ABL1激酶活性，使其成为第一个不靶向ATP结合位点的BCR:：ABL1 TKI。此外，预计ascimib的变构特性将克服导致对目前可用的TKIs产生耐药性的一组点突变，并可能恢复靶向ATP位点的TKIs对抗化合物突变的效力。

此外，研究表明，白血病细胞对ascimib的耐药性与膜外排转运蛋白如ABCG2的过度表达有关。这一发现支持了将ascimib与ponatinib结合的策略，ponatinib是一种不受该转运通道调节的TKI。6此外，单克隆抗体，如blinatumomab（Blincyto；Amgen Inc）和inotuzumab ozogamicin（[inotuzumab]；Besponsa；Pfizer Inc）已成功与TKI结合，并为实现ALL完全缓解提供了挽救性替代方案。8，9其他建议的技术包括将TKI与BCR:：ABL1变构抑制剂ascimib结合，以增强或恢复TKI的活性。10尽管TKI大大提高了患者的生存率，对这些药物的耐药性仍然是一个重大的临床问题。这导致了联合疗法的发展，进一步加强了Ph+ALL的管理。然而，这些联合疗法也带来了挑战。不幸的是，由于缺乏ALL药物组合的数据，许多临床医生在为Ph+ALL患者获得最佳药物时面临挑战。

然而，最近，这项研究是第一个报道的安全高效的TKI治疗组合，作为其他靶向治疗（在本例中为伊诺珠单抗）的支柱。

患者案例

一名患有复发/难治性Ph+ALL的28岁男性在接受慢性血液透析时出现寒战和白细胞增多。他之前的治疗计划包括低强度化疗（长春新碱、地塞米松和帕纳替尼）诱导，达沙替尼诱导blinatumomab（Sprycel；百时美施贵宝），达沙替尼诱导HyperCVAD B部分（甲氨蝶呤+阿糖胞苷）。

患者接受了细胞减少治疗，并在第1天开始使用剂量为0.8 mg/m2的依诺珠单抗奥佐米星进行治疗，在第8天和第15天开始静脉注射0.5 mg/m2。为了解决潜在的肝毒性问题以及与ascimib的相互作用，在首次给药inotuzumab的同时，每天给药30 mg帕纳替尼。在第8天加入每天两次的40 mg剂量的腹水。考虑到BCR:：ABL T315I突变的缺失以及与帕纳替尼协同作用的可能性，选择阿替尼给药。

在治疗的第12天，患者出现淀粉酶和脂肪酶水平无症状升高，分别为正常上限（ULN）的2倍和ULN的9倍。因此，波纳替尼和ascimib暂时停用。一旦淀粉酶和脂肪酶水平恢复到ULN的1.5倍以下，在第15天以每天一次30 mg的剂量重新引入帕纳替尼，并在第19.11天将ascimib减少到每天一次40 mg

这种调整没有产生显著的毒性，随后在第22天的评估显示，通过流式分析和BCR:：ABL1 p190突变，骨髓中的最小残留疾病呈阳性，水平为0.0156%。患者一直坚持这种治疗方案，具有良好的耐受性。

案例讨论

初步研究表明，阿西替尼（Inlyta；Pfizer Inc）和/或ascimib与靶向ATP位点的TKI联合使用，增强了Ph+细胞系中靶向抑制和抑制抗性生长的作用，并可能恢复波纳替尼对不可治疗的化合物突变体的功效CRKL.13的细胞凋亡和下游磷酸化作用

一项1期研究进一步说明了临床试验的早期经验，其中对12名未经治疗的Ph+ALL患者进行了ascimib加阿替尼和泼尼松的联合用药。研究人员报告的主要毒性是无症状的胰腺酶升高，经过一个月的治疗，所有患者（10/10）都出现了完全反应。Oruganti等人14通过BCR:：ABL1激酶活性测量了联合疗法ascimib加达沙替尼或ascimib加尼罗替尼（Tassina；Novartis Pharmaceuticals Corporation）对慢性粒细胞白血病细胞系的有效性

值得注意的是，Oruganti等人证明，尼洛替尼通过蛋白质非活性状态的构象变化显著增强了对ascimib的抑制活性；然而，达沙替尼没有出现这种情况。15尽管它们都是第二代TKI，但尼洛替尼和博苏替尼只能与BCR-ABL1蛋白的非活性形式结合，而达沙替尼可与活性状态结合。表明TKIs与BCR-ABL1蛋白的活性状态和非活性状态结合的能力可能是TKIs和ascimib协同作用的分子基础。

尽管本研究中没有进行研究，但选择了与BCR-ABL1融合癌蛋白的非活性状态结合的第三代TKI波纳替尼进行组合，因为它与ascimib具有潜在的协同增强作用。骨干使用依诺珠单抗奥佐米星，因为其在复发/难治性ALL中的活性和与TKIs联合使用的临床经验得到了证明。

此外，一份病例报告显示，一名先前接受GRAAPH-2013加上阿法替尼、blinatumomab和氯法拉滨、环磷酰胺、依托泊苷和自体干细胞移植治疗的患者在8个月时使用ascimib和阿法替尼可获得完全缓解。16该患者在17个月时仍在接受联合治疗。在Ph+ALL中，TKIs和ascimib有有趣的临床前和早期临床数据。为了优化协同作用和TKI相关毒性的联合给药，需要进一步研究。

这项研究证明了ascimib和ponatinib的安全组合，即使在依赖透析的患者中也是如此。本研究显示，除其他靶向治疗（依诺珠单抗）外，TKI治疗作为主干的第一种安全高效的组合。此外，这项研究展示了一名先前接受过阿替尼治疗的患者，该患者耐受伊诺珠单抗、ascimib和阿替尼的新型药物组合。尽管经验有限，但仍使用该组合在复发环境中获得良好反应，并用嵌合抗原受体T细胞进行最终治疗。

在复发/难治性环境中，inotuzumab、ascimib和ponatinib的组合可用于尝试实现更深层次的分子反应并避免突变的出现。这些药物的组合是第一个报告的病例，也是第二个展示ascimib和阿替尼组合的病例。该组合具有良好的耐受性，应进一步研究以确定其作用。