Zipalertinib在EGFR外显子20+ NSCLC中引发早期临床活性

来自一项1/2a期试验（NCT04036682）的数据显示，植入EGFR外显子20的复发或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者在接受zipalertinib（CLN-081，TAS6417）治疗后具有抗肿瘤活性。

在研究的剂量递增部分，患者（n = 73）每天口服两次不可逆EGFR TKI，剂量水平为21mg（n = 30），8mg （n = 45），1mg（n = 65），14mg （n = 100）和13mg （n = 150）。在11a期扩增部分，患者给予2mg或更少（n = 65）23mg（n = 100）或39mg（n = 150）的zipalertinib。然而，最大耐受剂量尚未定义，并且在前 11 名患者中，在 150 次剂量减少、3 次停药和额外的剂量限制性毒性 （DLT） 标准在 3 天评估期之外满足额外的剂量限制性毒性 （DLT） 标准后，21 mg 剂量水平停止入组。

在所有剂量水平上，患者确认的客观缓解率（ORR）为38.4%（95%CI，27%-49%），所有缓解均为部分缓解。65 mg或更少、100 mg和150 mg组的确认部分缓解（PRs）分别为35.0%、41.0%和36.4%。总体而言，在57.5%的患者中观察到稳定疾病（SD），4.1%的患者经历了进展性疾病。此外，总体人群中中位缓解时间为1.5个月（范围为1.5-6.2）。

总体而言，患者的中位无进展生存期 （PFS） 为 10 个月（95% CI，6-12），以 65 mg 每日两次或更少剂量水平和 100 mg 每日两次剂量水平接受治疗的患者的中位无进展生存期分别为 8 个月（95% CI，5-13）和 12 个月（95% CI，5-不可计算 [NC]）。在中位随访11个月时，所有患者的中位缓解持续时间（DOR）为10个月（95%CI，6-NC）。在 9 年 2022 月 65 日的数据截止时，100 mg 或更少组和 6 mg 组的中位 DOR 未达到。在为期 74 周的疾病评估中，<>% 的患者总体上经历了肿瘤消退。

参加试验的患者年龄在18岁或以上，中位年龄为64岁（范围为36-82岁）。脊髓压迫、药物性肺炎病史或活动性感染的患者被排除在研究之外。

几乎所有患者都接受过铂类化疗（96%），其中大多数是女性（56%）。此外，患者的ECOG表现评分为0（30%）或1（70%）;中枢神经系统转移史 （38%）;既往接受过PD-1或PD-L1抑制剂（55%）;并接受过阿法替尼（Gilotrif）或吉非替尼（Iressa;40%），奥希替尼（Tagrisso;18%）或波替替尼和/或莫西替尼（Exkivity;18%）的EGFR抑制剂（4%）。

此外，既往接受全身治疗的中位数为2（范围，1-9），大多数患者接受1（30%）或2（44%）。在EGFR外显子20插入方面，患者有螺旋（3%），近环（71%），远环（12%）和未确定（14%）突变。

截至数据截止时，33%的患者仍在接受研究治疗，结果仍在成熟。

研究人员还指出，在31%的先前接受过非EGFR外显子26插入抑制剂治疗的患者（n = 20）中观察到zipalertinib的PR。在先前接受过另一种外显子 3 插入定向 TKI 治疗的 20 名患者中，2 名经历了 PR，1 名患有 SD。在探索性分析中检查近环外显子 20 插入 （n = 52） 与远环插入 （n = 9） 时，ORR 分别为 41.5% 和 22%。

此外，zipalertinib在中枢神经系统（CNS）靶病变患者中显示出活性。在3例脑部靶病变可测量的患者中，1例经历了全身和颅内PR，1例经历了全身和颅内SD，3例在第<>周期经历了CNS进展。

目前，mobocertinib和amivantamab-vmjw（Rybrevant）已加速FDA对该患者群体的批准。值得注意的是，在试验中，接受100毫克或更少齐伐替尼的患者没有出现3级或更高的腹泻和皮疹，不良反应（AEs）是EGFR外显子20插入特异性TKIs中常见的。

在总体人群中，80%的患者发生治疗相关皮疹（1级，70%;2级，28%;3级，2%），腹泻发生在30%的患者中（1级，68%;2级，23%;3级，9%）。最常见的任何级别治疗相关不良事件（TRAEs）是皮疹（80%），甲沟炎（32%），腹泻（30%），疲劳（21%），贫血（19%）和皮肤干燥（18%）。

3 级或更高的 TRAE 发生在 23% 的患者和 6 名患者经历 DLT——4 名在 150 mg 水平，1 mg 和 100 mg 水平各 65 例。TRAEs分别导致14%和8%的患者剂量减少和停药，停药是由于肺炎（n = 2），肝毒性（n = 2），疲劳（n = 1）和过敏反应（n = 1）。没有与治疗相关的死亡，TRAEs通常是可逆的，并且在标准支持性治疗下是可控的。