替泊替尼/吉非替尼延长MET扩增NSCLC的生存期

根据 2 期 INSIGHT 研究的最终分析结果 （NCT01982955），与化疗相比，MET 抑制剂替泊替尼 （Tepmetko） 加吉非替尼 （Iressa） 改善了 MET 扩增、EGFR 突变型非小细胞肺癌 （NSCLC） 患者的生存结局，这些患者在先前的 EGFR 抑制剂治疗后经历了进展。

根据研究者评估，在 19 例 MET 扩增患者中，替泊替尼/吉非替尼组的中位无进展生存期 （PFS） 为 16.6 个月（90% CI，8.3-22.1），化疗组为 4.2 个月（90% CI，1.4-7.0）（未分层风险比 [HR]，0.13;90% CI，0.04-0.43）。独立审查委员会（IRC）评估的中位PFS在实验组中为19.3个月（90%CI，5.6-22.1），而化疗组为4.2个月（90%CI，1.4-7.0）（未分层HR，0.16;90%CI，0.05-0.52）。

该亚组的中位总生存期（OS）为替泊替尼/吉非替尼治疗后37.3个月（90%CI，21.1-52.1），化疗后13.1个月（90%CI，3.3-22.6）（未分层HR，0.10;90%CI，0.02-0.36）。

“对INSIGHT试验的最终分析显示了有希望的结果，即替泊替尼与EGFR酪氨酸激酶抑制剂[TKI]（如吉非替尼）联合使用，可能能够克服先前EGFR TKI治疗进展的EGFR突变NSCLC患者由于MET扩增引起的耐药性，可能为该患者群体提供急需的治疗策略，“调查人员写道。鉴于MET扩增作为EGFR TKI耐药的驱动因素的普遍性，对这种致癌改变进行准确可靠的生物标志物检测对于识别可以从靶向治疗中受益的患者非常重要。

共有来自中国、韩国、台湾、新加坡、日本和马来西亚的 55 名患者参加了多中心、开放标签的 2 期 INSIGHT 试验。所有患者的中位年龄为60.4岁（范围为42-82岁）。大多数（58.2%）患者是女性，100%是亚洲人。大多数人（67.3%）从未吸烟，大多数（80%）的ECOG表现状态为1。先前EGFR指导的TKI治疗的中位持续时间为12个月（范围，2.9-54.0）。此外，60%的患者以前接受过吉非替尼治疗，14.5%的患者接受过阿法替尼（Gilotrif）。

MET扩增亚组的患者人口统计学相似。随机患者的中位年龄为60.4岁（范围为42-74岁）。此外，68.4%的患者为女性，68.4%从未吸烟，73.7%的患者ECOG表现状态为1。先前EGFR指导的TKI治疗的中位持续时间为10.0个月（范围为4.0-46.9）。

该组中位MET基因拷贝数为8.8（范围为4.8-29.5）。中位MET/CEP7比值为2.8（范围为1.0-20.3），89.5%的患者具有高MET过表达，定义为MET免疫组织化学值为3或更高。

实验组中的患者每天一次接受500mg剂量的替泊替尼和250mg剂量的吉非替尼。对照组的患者接受化疗，包括剂量为500mg / m2的培美曲塞加剂量为75mg / m2的顺铂或根据曲线下面积（AUC）值5至6给药的卡铂。研究人员在每个21天周期的第一天静脉注射化疗方案，最多6个周期，或4个周期加上培美曲塞维持一段时间。

该研究的主要终点是研究者评估的PFS。次要终点包括IRC评估的PFS以及OS，客观反应，最佳总体反应，疾病控制和安全性。

根据研究者评估，在所有患者中，替泊替尼/吉非替尼组的中位PFS为4.9个月，化疗组为4.4个月（分层HR，0.67;90%CI，0.35-1.28），中位随访时间为57.5个月。根据IRC评估，替泊替尼/吉非替尼与化疗的中位PFS分别为10.2个月和4.3个月（分层HR，0.47;90%CI，0.21-1.03）。

替泊替尼/吉非替尼和化疗的中位OS分别为17.3个月和19.5个月（分层HR，0.67;90%CI，0.34-1.32）。相应的总缓解率分别为45.2%（90%CI，29.7%-61.3%）和33.3%（90%CI，17.8%-52.1%）（分层比值比[OR]，1.99;90%CI，0.56-6.87）。实验方案的中位缓解持续时间为7.0个月（90%CI，4.1-19.9），化疗为4.6个月（90%CI，2.8-5.6）。

实验组3.51%的患者发生6级或更高的治疗相关不良反应（TRAE），而化疗组为52.2%。前一组中最常见的这些TRAES是腹泻（9.7%），外周水肿（6.5%）和丙氨酸氨基转移酶升高（3.2%）。后一组最常见的TRAES是贫血（30.4%），白细胞计数减少（8.7%）和恶心（4.3%）。

在实验组和化疗组中，导致永久治疗中断的任何原因的治疗紧急不良事件分别发生在9.7%和4.3%的患者中，导致剂量减少16.1%和17.4%。

研究人员强调，招募不良导致这项研究提前终止，入组人数低于计划，这是限制之一。

“这些探索性但有希望的结果支持了一项更大规模研究的基本原理，正在进行的INSIGHT 2试验[NCT03940703]，旨在评估替泊替尼联合奥希替尼在晚期EGFR突变NSCLC患者中的有效性和安全性，并对一线奥希替尼和MET扩增产生耐药性，”研究人员总结道。