卡博替尼组合不能提高预处理的晚期 RCC 的生存率

卡博扎替尼（Cabometyx）加atezolizumab（Tecentriq）在既往接受免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗的晚期肾细胞癌（RCC）患者中，与卡博扎替尼相比，根据2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上发表的CONTACT-03 3期试验（NCT04338269）的结果。1,2

结果显示，通过中心审查，联合用药的中位PFS为10.6个月（95%CI，9.8-12.3），而单独使用卡博扎替尼的中位FS为10.8个月（95%CI，10.0-12.5）（HR，1.03；95%CI，0.83-1.28；P=.784）。12个月的PFS发生率分别为44%（95%CI为38%-50%）和48%（95%CI分别为42%-54%）。

对OS的中期分析显示了类似的趋势；双药治疗的中位OS为25.7个月（95%CI，25.1-不可评估[NE]），而单药治疗的NE（95%CI为21.1-NE）（HR为0.94%；95%CI为0.70-1.27；P=.690）。

“在既往ICI治疗期间或之后进展的mRCC患者中，将atezolizumab添加到cabozantinib中并没有改善临床结果，”Toni K.Choueiri医学博士说，他是该研究的主要作者、Lank泌尿生殖肿瘤中心主任、Dana-Farber癌症研究所国际战略计划医学主任，以及哈佛医学院Jerome和Nancy Kohlberg医学教授在口头介绍这一发现时。“在我和研究人员看来，这些数据强调了随机、前瞻性评估检查点抑制剂在肾细胞癌和其他肿瘤类型中再次激发的重要性。”

Choueiri解释说，在前线环境中使用ICI导致了围绕二线环境排序的问题。卡博扎替尼和其他VEGFR TKI已在先前接受ICI治疗的患者中显示出活性。3，4在最初的疾病进展后重新激发PD-1/PD-L1抑制剂正在成为mRCC治疗中的一种新兴做法，但尚未在第3阶段进行研究。

为了评估这一做法，研究人员启动了3期CONTACT-03试验，该试验对转移性或晚期透明细胞或非透明细胞RCC患者进行了atezolizumab联合卡博替尼与单独卡博替替尼的比较，这些患者在既往ICI或之后有放射学进展，无论是否有肉瘤样成分。免疫疗法必须在前一条治疗线中进行，并且可以在佐剂、一线或二线环境中作为单一制剂进行，或与另一种允许的制剂联合使用。

共有522名患者被1:1随机分配，每3周接受1200 mg atezolizumab静脉注射（IV），每天口服60 mg卡博替尼或单独接受卡博替替尼。

分层因素包括国际转移性RCC数据库联合会（IMDC）风险组（0 vs 1至2 vs 3或更高）、组织学（无肉瘤样的显性透明细胞与无肉瘤样显性非透明细胞与任何肉瘤样）和最新的ICI系列（佐剂与一线与二线）。

共同主要终点是独立的集中评估PFS和OS。关键的次要终点是研究者评估的PFS、每次中心审查和通过研究者的客观有效率（ORR）、通过中心审查和研究者的反应持续时间（DOR）以及安全性。

关于基线特征，中位年龄为62.5岁（18-89岁），76.9%的患者为男性。大多数患者是白人（82.8%），而亚裔和其他人分别占10.7%和6.6%。最近的ICI治疗是在一线局部晚期或转移性环境中进行的（52.9%），其次是二线环境（46.4%）和辅助环境（0.4%）。

大多数患者的显性透明细胞RCC无肉瘤样组织学（78.0%），而非透明细胞无肉瘤样（11.7%）和任何肉瘤样（10.2%）。共有62.3%的患者IMDC评分为1至2，22.6%的患者评分为0，14.8%的患者评分大于或等于3。患者既往接受过0次（36.1%）、1次（62.3%）或2次VEGR TKI（1.7%）。

最常见的一线治疗是尼沃单抗（Opdivo）加易普利木单抗（Yervoy；28.8%），其次是舒尼替尼（Sutent；28.7%）、帕唑帕尼（Votrient；15.2%）、阿西替尼（Inlyta）加pembrolizumab（Keytruda；12.3%）、尼沃单抗，和索拉非尼（Nexavar；0.8%）。

最常见的二线治疗是尼沃单抗（90.1%）、尼沃单抗加易普利木单抗（2.9%）和阿西替尼加pembrolizumab（2.1%）。舒尼替尼是唯一的辅助治疗（37.5%）。

在大多数预先指定的亚组中，两组之间的PFS差异均不明显。尽管在对先前ICI有完全或部分反应的患者中观察到联合用药有益处（HR，0.76；95%CI，0.40-1.43），但当置信区间超过1时，这并不显著。

通过RECIST 1.1标准和每次中央审查确认的ORRs，联合用药为40.5%（95%CI，34.5%-46.8%），单独使用卡博扎替尼为40.9%（95%CI，34.8%-47.3%）；完全缓解率分别为0%和2%。部分缓解率（PR）、稳定期疾病（SD）、进展期疾病（PD）和不可评估/缺失率分别为40.5%vs 40.2%、50.6%vs 47.6%、4.2%vs 5.1%和4.6%vs 6.3%。

截止数据时，联合治疗组仍有50.5%的患者对治疗有反应，而单药治疗组的这一比例为52.9%。DOR中位数分别为12.7个月（2.1+至22.9+）和14.8个月（2.3+至25.6+）。

当通过研究者评审进行评估时，联合用药的ORR为38.0%（95%CI，32.1%-44.2%），单独使用卡博扎替尼的ORRs为41.7%（95%CI），35.6%-48.0%；完全缓解率分别为1.5%和0.8%。PR、SD、PD和不可评估/缺失率分别为36.5%vs 40.9%、48.3%vs 46.3%、9.1%vs 6.6%和4.6%vs 5.4%。在数据截止时，58.0%接受联合用药的患者仍对治疗有反应，而单独接受卡博他尼的患者只有44.4%。DOR中位数分别为NE（范围为2.1+至23.2+）和12.2个月（范围为2.1%至25.6+）。

随后最常见的全身性抗癌治疗是TKI/VEGF抑制剂联合用药（23.2%）和卡博扎替尼单独用药（24.7%），其次是mTOR抑制剂（分别为12.9%和10.0%）和依维莫司（Afinitor；12.5%和10.0%；另一种ICI（4.6%和9.3%）、化疗（各0.8%）和研究/其他药物（0.4%和1.2%）。

关于安全性，两组中任何级别治疗相关不良反应（TRAE）的发生率相似，分别为96.2%和97.3%。然而，卡博扎替尼/atezolizumab组中有55.3%的患者发生3/4级TRAE，而卡博扎替尼单独组中有47.3%；因不良反应（AE）导致的死亡分别发生在6.5%和3.5%的患者中。联合用药组的三例死亡与治疗有关；这些TRAE包括与atezolizumab相关的免疫介导的小肠结肠炎和肾衰竭，以及与卡博替尼相关的肠穿孔。24.0%的联合治疗患者和11.7%的单药治疗患者发生严重TRAE。

最常见的所有级别AE为腹泻（联合用药65.3%vs单独用药70.7%）、掌跖红感觉障碍综合征（38.5%vs 41.0%）、食欲下降（38.2%vs 37.9%）、甲状腺功能减退（36.3%vs 37.9%，恶心（29.4%vs 35.9%）、乏力（29.4%vs29.3%）、高血压（27.5%vs 34.0%）、疲劳（27.5%vs23.8%）、丙氨酸氨基转移酶升高（23.7%vs22.3%），天冬氨酸转氨酶升高（22.9%vs23.8%），贫血（20.2%vs18.8%），体重下降（17.6%vs25.0%）。

双药治疗组15.6%的患者因AE而停药，而单药治疗组为3.9%。60.7%的患者因毒性导致atezolizumab剂量中断。在联合治疗组中，89.3%的AE导致卡博替尼的中断或减少，而在单药治疗组中为87.1%。