索托拉西改善多西他赛在 KRAS G12C+ NSCLC 中的结局

根据CodeBreaK 200第3期试验（NCT04303780）在2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上发表的研究结果，研究人员观察到，与多烯紫杉醇相比，索托拉西布（Lumakras）在既往治疗过KRAS G12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）的大多数分子定义亚群患者中的益处增加。

关键基因的共同改变包括TP53、STK11和KEAP1。在整个人群中，这些突变分别在57%（索托拉西布，54%；多西他赛，60%）、38%（37%；39%）和26%（28%；23%）的患者中检测到。17%的患者同时具有STK11和KEAP1突变（20%；15%）。

在所有关键的共改变亚组中，索托拉西比多西他赛保留了无进展生存期（PFS）益处，包括STK11改变（HR，0.68；95%CI，0.45-1.05）和野生型（HR，0.65；95%CI：0.46-0.92）疾病的亚组，KEAP1改变（HR0.84；95%CI；0.48-1.47）和野生类型（HR，0.62；95%可信区间，0.45-0.84）疾病的患者，以及TP53改变的患者（HR，0.83；95%CI，0.58-1.18）和野生型患者（HR：0.48；95%CI：0.30-0.75）。

在总体疗效方面也观察到了类似的结果，索托拉西比多西他赛广泛保留了这一点，涵盖了所有主要的共同改变定义的患者亚组。

与多西他赛相比，索托拉西布也能改善PFS，与PD-L1的表达无关。在PD-L1蛋白表达低于1%的患者中，索托拉西布（n=57）与多西他赛（n=55；HR，0.66；95%CI，0.41-1.06；P=.06）相比，中位PFS为8.3个月（95%CI，4.1-8.6），索托拉西布（n=46）和多西他赛（n=70）的中位PFS分别为4.6个月（95%CI，3.4-7.8）和3.0个月（95%CI，2.1-4.5）（HR，0.61；95%CI，0.39-0.96；P=0.03）。最后，在PD-L1蛋白表达至少50%的患者中，索托拉西布（n=60）的中位PFS为5.7个月（95%CI，4.0-10.0），而多西他赛（n=40；HR，0.75；95%CI，0.44-1.23；P=.14）为5.4个月（95%CI，2.0-10.2）。

MRCP医学博士Ferdinandos Skoulidis说：“在KRAS G12C抑制剂与多西他赛的首次随机分子定义分析中，索托拉西布在大多数共同改变定义的亚组中与多西他赛相比显示出一致的临床益处。”，该研究的主要作者和休斯顿得克萨斯大学MD安德森癌症中心胸/头颈部医学肿瘤系副教授在数据演示中。“在这项研究中观察到了许多新的假设产生的发现。特别是，携带额外KRAS共突变肿瘤的患者对索托拉西布或多西他赛更难治。[此外，]在携带NOTCH1共突变肿瘤患者的一小部分中，索托拉西与更糟糕的结果相关。”

Skoulidis表示，对于那些接受KRAS G12C抑制剂的患者，临床结果是异质的。因此，在分子定义的患者亚组中评估这些药物的疗效以适当地为治疗决策提供信息的需求尚未得到满足。

2021年5月，美国食品药品监督管理局根据CodeBreaK 100第2期试验（NCT036000883）的结果，批准索托拉西布用于既往至少接受过1次全身治疗的KRAS G12C突变NSCLC成年患者。2，3在做出该决定时，索托拉西在该人群中的客观有效率（ORR）为36%（95%CI，28%-45%）。反应的中位持续时间为10个月，58%的反应至少持续6个月。疾病控制率（DCR）为81%（95%CI，73%-87%）。

CodeBreaK 200纳入了患有局部晚期/不可切除或转移性KRAS G12C突变NSCLC的患者，他们之前接受过一次或多次治疗，包括基于铂的化疗和检查点抑制剂。患者需要ECOG表现状态为0或1，但他们不能有活动性脑转移。

研究参与者（n=345）按1:1随机分配，每3周口服960 mg的索托拉西布（n=171）或静脉注射75 mg/m2的多西他赛（n=174）。

试验的主要终点是意向治疗（ITT）人群中RECIST v1.1标准的盲法独立中心审查（BICR）的PFS。关键的次要终点包括总生存率、ORR、反应持续时间、DCR、反应时间、安全性、患者报告的结果和药代动力学。基因组共改变和PD-L1蛋白水平是探索性的终点。

在17.7个月的中位随访中（四分位间距，16.4-2.1），索托拉西比多西他赛使疾病进展或死亡风险降低34%（HR，0.66；95%CI，0.51-0.86；P=0.017），达到试验的主要终点。索托拉西布的中位PFS为5.6个月（95%CI，4.3-7.8），多西他赛为4.5个月（95%CI，3.0-5.7）。12个月PFS发生率分别为24.8%和10.1%。

索托拉西布的BICR评估ORR为28.1%（95%，21.5%-35.4%），多西他赛的BICR为13.2%（95%CI，8.6%-19.2%）（P<.001）。研究组和对照组的DCR分别为82.5%（95%CI，75.9%-87.8%）和60.3%（95%CI，52.7%-67.7%）。索托拉西布组和多西他赛组的总生存期分别为10.6个月（95%CI，8.9-14.0）和11.3个月（95%CI，9.0-14.9），差异无统计学意义（HR，1.01；95%CI，0.77-1.33）。

对于预先指定的亚组分析，研究人员分别使用Tempus xT分析和Resolution ctDx肺部分析，利用中心靶向下一代测序（NGS）在基线分析组织和/或血浆样本的关键基因组变化。研究人员通过当地护理标准测试评估PD-L1蛋白水平。

ITT人群中的345名患者中，226人有组织NGS数据，294人有血浆NGS数据。共有318名患者构成了生物标志物可评估人群。基线共同改变在各治疗组之间得到了很好的平衡。

除了TP53、STK11和KEAP1，其他感兴趣的共同改变包括EGFR（21%）；NTRK1、NTRK2和NTRK3（19%）；MET（12%）、ALK（11%）；RET（7%）；ROS1（5%）；BRAF（5%）。Skoulidis说：“第一个结论是，这些改变非常频繁。然而，在致癌驱动因素中，临床可操作的共同改变的发生率要低得多。”。

研究人员还评估了在符合条件的KRAS G12C突变之外，KRAS发生额外改变对索托拉西布和多西他赛临床结果的影响。20名患者的拷贝数增加涉及KRAS，8名患者的单核苷酸变异涉及KRAS。总体而言，26名患者（索托拉西布，n=9；多西他赛，n=17）的KRAS发生了额外的改变。

在那些肿瘤中含有这些额外KRAS改变的患者中，没有观察到对这两种药物的客观反应。Skoulidis解释道：“这些发现与之前提供的临床前和临床数据一致，这些数据确定KRAS和其他亚型的二次改变是索托拉西布原发性和获得性耐药性的驱动因素。”。这些患者使用索托拉西布的中位PFS为1.8个月（95%CI，0.8-3.0），而使用多西他赛的中位FS为2.5个月（95%CI，1.4-3.1）（HR，1.74；95%CI，0.84-3.58；P=0.016）。

Skoulidis及其同事通过使用基于组织的全面基因组图谱，在一组患者中进行了额外的探索性分析，以确定可能在具有长期获益或早期疾病进展的不同临床结果的患者亚组中富集的基因组改变。Skoulidis表示，长期获益被定义为至少6个月的PFS，早期进展被定义为小于3个月且没有完全或部分反应的PFS。

索托拉西布（n=115）与多西他赛（n=96）相比，大多数患者具有长期获益或早期进展。在索托拉西布组中，55%的患者（n=63）有长期获益，45%（n=52）有早期进展。在多西他赛组中，38%的患者（n=36）有长期获益，62%（n=60）有早期进展。此外，NOTCH1是与早期进展或长期获益相关的最显著的联合改变。

基于这些发现，研究人员进行了更深入的分析，以评估NOTCH1联合改变对索托拉西布或多西他赛临床结果的影响。Skoulidis说：“这项分析确定了索托拉西布臂NOTCH1突变肿瘤的早期进展信号。”。78%患有NOTCH1突变肿瘤的患者（n=7）经历了早期进展。相比之下，75%接受多西他赛治疗的NOTCH1突变肿瘤患者（n=6）经历了长期的临床获益。

在观察KRAS G12C和NOTCH1共同改变的患者时，研究人员观察到索托拉西比多西他赛的PFS更短的趋势，中位数分别为2.8个月（95%CI，1.6-3.4）和7.5个月（95%CI，3.0–不可评估）。

最后，Skoulidis及其同事开始评估基于血浆循环肿瘤DNA分析推断的基线肿瘤负荷与索托拉西布和多西他赛的临床结果之间的联系。Skoulidis说：“基线血浆肿瘤负荷越高，早期疾病进展的几率越大，索托拉西布或多西他赛长期临床获益的可能性越低。”。“我们得出的结论是，基线血浆肿瘤负荷与治疗组无关，具有负面预后。”