达拉非尼组合在 BRAF V600+ 转移性黑色素瘤中显示完全缓解

根据在2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上发表的CTEP-P9466 2期试验（NCT01989585）的研究结果，在BRAF V600突变的转移性黑色素瘤患者中，与历史对照组相比，达非尼（Tafinlar）、曲美替尼（Mekinist）和navitoclax的联合治疗产生了更高的完全缓解率。

然而，该研究错过了另一个共同的主要终点，即接受达巴芬尼、曲美替尼和navitoclax联合治疗的患者与接受达巴芬尼加曲美替尼治疗的患者相比，肿瘤最大缩小。

研究结果显示，接受三重联合治疗的患者（n=25）的总有效率（ORR）为84%，包括20%的CR率和64%的部分有效率（PR）。在这一组中，12%的患者病情稳定（SD），4%的患者病情进展（PD）。单独接受达非尼加曲美替尼治疗的患者（n=25）的ORR为80%，包括16%的CR率、64%的PR率和8%的SD率。该臂中没有患者出现PD。

三重组患者的中位最大肿瘤减少率为–68.8%（最小值，–2.1%；最大值，–100%），而双组患者的肿瘤减少率则为–63.1%（最小值为6.7%；最大值为–100%）。三重组的平均最大肿瘤消退率为-63.6%（标准差，27.1），而双重组为-63.9%（标准偏差，28.6）（P=.88）。

尽管BRAF/MEK抑制剂是BRAF突变黑色素瘤的一种高效治疗标准，但对MAPK途径抑制产生的耐药性可能会限制反应的持久性。

“有一部分患者可以长期受益于BRAF靶向治疗，”该研究的主要作者、医学博士Zeynep Eroglu在介绍数据时说。“由于免疫治疗失败后转移性黑色素瘤的选择有限，尝试用BRAF靶向治疗改善疗效可能仍然值得。”

Eroglu是莫菲特癌症中心皮肤肿瘤科的医学肿瘤学家，也是佛罗里达州坦帕市南佛罗里达大学Morsani医学院肿瘤科学系的助理教授。

研究人员假设，在双重BRAF抑制剂方案之前，然后连续联合使用navitoclax，可以通过抑制BCL-2来改善反应和生存结果。来自CTEP-P9466的1期剂量递增部分的先前数据显示，三联体在20名BRAF突变实体瘤患者中引发临床疗效，其中包括10名转移性黑色素瘤患者。联合用药的推荐2期剂量（RP2D）为每天两次150 mg达非尼、每天2 mg曲美替尼和每天225 mg那维托卡司。2

该试验招募了18岁或以上的患者，这些患者经组织学证实患有BRAF V600突变型（E/K）晚期黑色素瘤和可测量疾病。允许患者之前接受过ICIs治疗，但如果他们之前接触过BRAF抑制剂，则不符合条件。脑转移患者也可以入选，前提是他们在入选前至少3个月接受了治疗。还要求ECOG性能状态为0或1。