维奈托克组合可提高晚期CLL的生存率、MRD结局与化疗相比

根据最近发表在《新英格兰医学杂志》上的 3 期 GAIA-CLL13 试验 （NCT02950051） 的结果，一线维奈托克 （Venclexta） 与奥妥珠单抗 （Gazyva） 单独或伊布替尼 （Imbruvica） 联合使用时，与化学免疫治疗相比，可产生更长的生存期和更好的微小残留病 （MRD） 结果。

维奈托克加奥妥珠单抗组15个月时检测不到的微小残留病（MRD）患者比例为86.5%（97.5%CI，80.6%-91.1%），维奈托克加奥妥珠单抗组为92.2%（97.5%CI，87.3%-95.7%），而化学免疫治疗组为52.0%（97.5%CI，44.4%-59.5%;P <.001 两者）。维奈托克加利妥昔单抗（Rituxan）组的相应数字为57.0%（97.5%CI，49.5%-64.2%），与化学免疫治疗相比没有显着改善（P = 0.32）。

三联组3年无进展生存率（PFS）为90.5%，化学免疫治疗组为75.5%（风险比[HR]，0.32;97.5%CI，0.19-0.54;P <.001）。维奈托克加奥妥珠单抗的3年PFS率（87.7%）同样显著高于对照方案（HR，0.42;97.5%CI，0.26-0.68;P <.001），而维奈托克加利妥昔单抗则没有（80.8%;人力资源，0.79;97.5% 置信区间， 0.53-1.18;P = 0.18）。

化学免疫治疗组31.0%的患者、维奈托克加利妥昔单抗组49.4%的患者、维奈托克加奥妥珠单抗组56.8%的患者和三联组61.9%的患者出现完全缓解。

“尽管目前试验中[三联]组的数据证实了关于三联疗法疗效的2期试验结果，但三联疗法是否比其他方案更有益，例如连续[布鲁顿酪氨酸激酶]抑制剂治疗或包括BCL2抑制剂的双联疗法，我们的试验无法回答，“调查人员写道。由于不良事件[AE]，需要减少剂量和早期停止治疗，三联疗法的一些益处被抵消了。

总共有926名患者构成了这项前瞻性开放标签试验的意向性人群，该试验由德国CLL研究组，荷兰成人血液肿瘤学基金会研究组和北欧CLL研究组进行。

患者被随机分配到1种治疗方案的1：1：1：4。化学免疫治疗组（n = 229）的患者接受了6个周期的治疗，每个周期持续28天。65岁或以下的患者接受静脉注射氟达拉滨，剂量为25mg/m。2和环磷酰胺在每个周期的第 250 至 2 天以 1 mg/m3 的剂量。65岁以上的患者接受静脉注射苯达莫司汀（Bendeka），剂量为90mg / m2在每个周期的第一天和第二天。在化疗中静脉内加入利妥昔单抗，剂量为375mg / m2在第一个周期的第一天和500mg / m2在接下来的 5 个周期的第一天。

所有3个实验方案均包括口服维奈托克，剂量为400mg，每天10个周期，每个周期28天。该剂量遵循从周期 5 的第 22 天持续到 1 周期结束的 2 周爬坡阶段。

在维奈托克加利妥昔单抗组（n = 237）中，在第375周期的第一天以2mg / m1的剂量静脉注射利妥昔单抗，然后在接下来的500个周期的第一天以2mg / m5的剂量施用利妥昔单抗。

在维奈托克/奥妥珠单抗（n = 229）和三联（n = 231）组中，静脉注射奥妥珠单抗在第100天以1mg的剂量施用，在第900天以2mg的剂量施用，然后在第一个周期的第1000天和第8天以15mg的剂量施用。然后在接下来的1000个周期的第一天以5mg的剂量施用。

作为三联方案的一部分，口服伊布替尼以每天420mg的剂量与周期1的第一天的第一次奥妥珠单抗输注一起给药，此后在12个治疗周期中继续给药。如果在连续 2 次局部测量中外周血或连续外周血和连续骨髓穿刺中无法检测到 MRD，则患者停用伊布替尼。否则，治疗持续到第36周期，除非出现不可接受的毒性。

主要终点是15个月时MRD检测不到的患者比例和PFS。次要终点包括2、9和12个月时MRD检测不到的比例、总体和完全缓解率以及安全性。

所有4个亚组的患者特征相似。中位年龄从60岁到62岁不等，每组超过70%的ECOG表现状态为0。男性患者占68组的4.74%至7.4%。所有组中大多数患者具有未突变的免疫球蛋白重链可变区（IGHV），无任何细胞遗传学异常的患者比例在19.0%至25.5%之间。

早期停止治疗的最常见原因是总人口的9.8%是AE。由AE导致的早期停药见于化学免疫治疗组15.3%的患者、维奈托克/利妥昔单抗组5.9%的患者、维奈托克/奥妥珠单抗组5.7%的患者和三联组12.6%的患者。

总体人群中最常见的3/4级不良事件是血细胞减少和感染。在化学免疫治疗组中，维奈托克加利妥昔单抗、维奈托克加奥妥珠单抗和三联组分别有47.7%、40.1%、44.7%和50.2%的患者受累。

“在这项涉及CLL患者且共存疾病负担低的试验中，靶向药物如[venetoclax加obinutuzumab]和[venetoclax加obinutuzumab和ibrutinib]的限时组合导致比目前的一线化学免疫治疗标准更长和更深的反应，”研究人员总结道。