卡博替尼作为aRCC一线治疗的疗效如何？

CABOSUN试验

在开放标签、多中心2期CABOSUN试验中，相对于舒尼替尼作为低或中等风险透明细胞mRCC成人的初始靶向治疗的标准护理治疗，卡博扎替尼提供了临床益处。在随机化之前，根据国际转移性肾细胞癌数据库联盟（IMDC）的风险（分别有80.9%和19.1%的患者属于IMDC中风险组和低风险组）和骨转移的存在（36%的患者有骨转移）对患者进行分层。

在24个月的入组期间（2013年7月至2015年4月6日），患者被随机分配接受：

卡博扎替尼60 mg，每6周周期每天一次[意向治疗（ITT）n = 79]。如果与耐受性相关的问题需要，允许每天一次将剂量减少到40和20 mg。

舒尼替尼50 mg，每6周周期的前4周每天一次，然后休息2周（ITT n = 78）。如果耐受性相关问题需要，允许将剂量减少至37.5和25 mg，每日一次。

6周的治疗周期持续到疾病进展、治疗不耐受或同意退出。主要终点是ITT人群的无进展生存期（PFS），当发生123例PFS事件（进展或死亡）时（2016年4月11日）进行最终分析。在数据截止之前，65/78（83%）和70/72（99%）接受至少一剂卡博替尼或舒尼替尼治疗的患者停止了治疗。在这些患者中，疾病进展是停止治疗的最常见原因（分别有65%和57%的患者停止了卡博替尼和舒尼替尼治疗），其次是治疗突发不良事件（TEAE）[25和23%][21]。

在低风险或中等风险患者的mRCC治疗中，卡博扎替尼的中位PFS明显长于舒尼替尼。相对于舒尼替尼，卡博扎替尼在研究者评估中根据截至2016年4月11日的数据将疾病进展或死亡风险分别降低了34%，在研究者和独立评估中根据截至2015年9月15日的数据分别降低了44%和52%。在基于2016年4月11日数据的分层因素亚组分析中，在IMDC中危和骨转移亚组中，卡博扎替尼的中位PFS比舒尼替尼更长，但在其他亚组中没有。相反，在基于截至2016年9月15日的数据的独立评估中，在IMDC中等或低风险、有或没有骨转移、MET阳性但MET阴性的患者亚组中，卡博扎替尼的中位PFS比舒尼替尼更长。

根据截至2016年4月11日的数据，卡博扎替尼的总体有效率（即确诊完全或部分有效率的患者比例）高于舒尼替尼[33%（95%CI 23-44）vs 12%（95%CI 5.4-21）]，但在2016年9月15日数据的独立审查中没有[20%（95%CI 12-31）vs 9%（95%CI 4-18）]。已确认的部分反应占总体反应的大部分（在早期研究者评估中，卡博替尼和舒尼替尼受试者分别占31.6%和11.5%，在后期独立评估中，所有患者均占11.5%）。截至2016年4月11日，卡博扎替尼和舒尼替尼受试者中分别有46%和42%的患者病情稳定，18%和26%的患者病情进展；截至2016年9月15日，相应的结果显示，54%和38%的患者病情稳定，18%和29%的患者病情进展。截至2016年4月11日，卡博扎替尼和舒尼替尼组中分别有3.8%和20.5%的患者数据缺失或无法评估，截至2016年9月15日，分别有8%和23%的患者数据丢失或无法评估。

尽管CABOSUN无法检测总体生存率（OS）的组间差异，但在2016年9月15日的数据截止日期和2017年7月1日的更新截止日期，使用卡博扎替尼的中位OS在数字上（但不是统计上）比使用舒尼替尼更长。

就其他次要终点而言，卡博扎替尼可能比舒尼替尼更有效（数据可从摘要中获得）。东部肿瘤协作组绩效状态（ECOG-PS）评分被用作评估健康相关生活质量的指标。正如预期的那样，ECOG-PS评分在疾病进展前比在疾病进展后更好（例如，在两个治疗组的可评估患者中，40%的患者在进展前的ECOG-PS得分为0，而在进展后为25%；平均ECOG-PS分在进展前为0.69，而在发展后为0.91）。卡博扎替尼治疗效果恶化的风险（即ECOG-PS评分从0降至2、1-3或2-3）在数值上（而非统计学上）低于舒尼替尼治疗（HR 0.44；95%CI 0.16–1.26）。

卡博扎替尼无症状或无毒性的质量调整时间（Q-TWiST）比舒尼替尼更长。该分析基于650天的数据（即中位生存随访期），将每位患者的OS分为三种健康状态，并用健康效用0（死亡）比1（完全健康）对每个状态进行加权。关于三种健康状态中每种状态的平均持续时间，相对于舒尼替尼，卡博扎替尼在进展前有3/4级毒性的时间延长了8天，在没有疾病进展或3/4级毒性症状的情况下有121天，在进展或复发后有104天。考虑到每种治疗提供的疾病控制和毒性以及每种健康状态的HR-QOL，卡博扎替尼的Q-TWiST持续时间比舒尼替尼长17-129天，这取决于所包含的效用值。