奈拉替尼组合在HER2突变mBC中显示出实质性的益处

根据SUMMIT试验的结果和生物标志物分析（NCT2），奈拉替尼（Nerlynx）联合氟维司群和曲妥珠单抗（赫赛汀）治疗在激素受体阳性，HER2阴性，HER01953926突变转移性乳腺癌（mBC）患者中显示出具有临床意义的益处。

“SUMMIT研究使我们能够了解用neratinib靶向HER2在HER2突变，HR阳性mBC患者中的临床效用和意义。虽然所有乳腺癌中HER2突变的存在相对较低，但在HR阳性，特别是小叶乳腺癌中HER2突变的发生率较高。

“迄今为止，我们已经利用IHC或FISH测试将HER2确定为转移性乳腺癌的靶标。然而，随着我们增加转移性乳腺癌患者的基因组测序，我们能够识别可靶向突变，如PIK3CA，ESR1和现在的HER2。接受奈拉替尼+氟维司群+曲妥珠单抗[赫赛汀]联合治疗的患者的客观缓解率为39%，并且在CDK4 / 6抑制剂进展后为携带HER2突变的HR阳性mBC患者提供了具有临床意义的治疗选择。

总体而言，该研究探索了多个HER突变体或EGFR外显子18突变实体瘤患者队列，共有582名患者参加了该研究。患者以1：1：1的比例随机接受奈拉替尼加氟维司群和曲妥珠单抗，氟维司群和曲妥珠单抗单独使用，或氟维司群单药治疗。这些队列的结果先前已报告。

在该分析中，研究人员报告了2期SUMMIT试验队列的结果，该试验评估了三联疫苗与单独使用氟维司群在先前接受CDK2 / 4抑制剂治疗的HER6突变疾病患者中的比较。

确诊ORR是SUMMIT试验乳腺癌和宫颈癌队列的主要终点。研究中研究的次要终点包括无进展生存期（PFS），确认的客观缓解率（ORR），ORR，临床获益率（CBR），反应持续时间（DOR），总生存期和治疗中出现的不良事件的发生率。

在57例患者中，neratinib，氟维司群和曲妥珠单抗的组合达到39%的ORR（95%CI，26%-52%）。CBR为54%。患者的中位DOR也为14.4个月（95%CI，6.4-21.7）。总人群的中位PFS为8.3个月（95%CI，6.0-15.1）。

当通过HER2突变类型获得反应时，V777L，S310F和L755S群体显示肿瘤大小与基线的最佳变化。具体而言，在V777L，L755S和S310F组中，ORR分别为63%，24%和33%。此外，尽管L755S亚组的反应率低于其他突变亚组，但具有该突变的患者的中位PFS为15.1个月。

通过组织学评估疗效，导管和小叶亚组均出现反应，其ORR分别为39%和41%。导管亚组的中位DOR为14.3个月（95%CI，4.1至不可估计[NE]），CBR为61%（95%CI，39%-80%），中位PFS为8.3个月（95%CI，4.3-18.6）。

在小叶亚组中，中位DOR为14.4个月（95%CI，5.0-21.7）。在该组中观察到的CBR为52%（95%CI，32%-71%），中位PFS为8.3个月（95%CI，4.2-18.0）。

重要的是，还评估了HER2亚组疗效。根据中央 HER2 突变确认，在三联组与氟维司群队列的 2 名患者中，有 48 名检测到 HER57 突变。在HER2突变患者中，ORR为42%，CBR为58%，中位PFS为10.2个月（95%CI，6.1-18.6）。在未检测到HER2突变的患者中，对治疗无反应，中位PFS为4.2个月（95%CI，1.8-6.2）。

研究中的许多患者具有多种突变，包括HER2和ERBB3，HER2和ESR1，HER2和CDH1，HER2和TP53以及 HER2和PIK3CA。 获益最大的患者是同时携带HER2和ERBB3突变的患者以及具有HER2和ESR1突变的患者。 该HER2/ERBB3组的ORR为40%，CBR为67%，中位PFS为25.7个月（95%CI，1.0-NE）。在HER2/ESR1组中，ORR为50%，CBR为67%，中位PFS为8.3个月（95%CI，1.9-18.6）。

HER2 / TP53组似乎从三胞胎中获得的益处最少。该组的ORR仅为23%，CBR为38%。该组的中位PFS为6.0个月（95%CI，1.9-8.3）。

为了安全起见，最常见的治疗中出现的不良事件是腹泻，发生在93%的患者中，其中29%的患者在neratinib加氟维司群和曲妥珠单抗组。3% 的患者出现 53 级腹泻病例。腹泻是可控的，27名患者的剂量中断和13名患者的剂量减少。有2例退出研究治疗。

这些发现强调了在乳腺癌诊断或内分泌耐药时增加二代测序早期启动以检测HER2突变的必要性。此外，这些发现值得继续研究含neratinib的方案在HR阳性，HER2突变早期乳腺癌患者中的有效性和安全性。

“基因组测序使我们能够潜在地识别具有治疗意义的可靶向突变。虽然 HER2 突变/交替的发生率相对较低，但大约 3%-8% 的 HR 阳性 mBC 患者可能携带 HER2 突变。SUMMIT研究显示，在先前CDK 39/2抑制剂进展的HR阳性mBC患者中，neratinib加氟维司群加曲妥珠单抗的ORR为4%，应被视为在该患者群体中具有临床意义益处的治疗选择。