帕纳替尼可增强Ph+ALL的MRD阴性完全缓解

在血液肿瘤学会 2023 年年会期间，PhALLCON 3 期试验 （NCT03589326） 的结果表明，将酪氨酸激酶抑制剂 （TKI） 帕纳替尼 （Iclusig） 纳入低强度化疗可导致费城染色体 （Ph） 阳性急性淋巴细胞白血病 （ALL） 患者在诱导结束时的最小残留病 （MRD） 阴性完全缓解 （CR） 率高于伊马替尼（格列卫）。

截至2022年8月12日，数据截止时，接受波纳替尼治疗的患者（n=154）在诱导结束时出现MRD阴性CR，定义为至少4周的血液学CR，MR4 MRD阴性（BCR:：ABL1≤.01%），发生率为34.4%，而伊马替尼组为16.7%（n=78；相对风险[RR]，2.06；95%CI，1.19-3.56；P=0.021）。此外，诱导结束时，无论CR评估如何，MR4-MRD阴性率分别为41.6%和20.5%（RR，1.94；95%CI，1.19-3.17；P=0.017）。中位随访时间：波纳替尼组20.0个月（18-24），伊马替尼组18个月（14-24）。

“今天，TKI和化疗或类固醇是Ph阳性ALL的标准护理，”休斯顿德克萨斯大学MD安德森癌症中心癌症医学部白血病系教授Elias Jabbour博士在演讲中说。“我们知道缓解不会持续很长时间。我们知道，完整的分子反应非常重要，因为耐药性是由T315I突变的获得驱动的。

PhALLCON 招募了新诊断为 Ph 阳性或 BCR：：ABL1 阳性 ALL 的成年患者。符合条件的患者需要具有 ECOG 体能状态为 2 或更低，没有慢性、加速期或急变期慢性粒细胞白血病的病史或当前诊断，并且没有临床意义的未控制的心血管疾病。

在诱导期MRD阴性CR后，患者被以2:1的比例随机分为低强度化疗联合波纳替尼30 mg，每日一次，剂量降至15 mg（n=164），或伊马替尼低强度化疗，起始剂量为600 mg，每天一次（n=81）。在诱导期，患者在三个28天周期内接受TKI加长春新碱和地塞米松治疗，之后评估主要终点，然后进入巩固期，在六个28天的周期内接受TKI加甲氨蝶呤和阿糖胞苷治疗，然后在十一个28天周期内接受TKI加长春新碱和泼尼松维持治疗，最后用TKI单药治疗直至研究完成。此外，在前6个周期，鞘内治疗每月两次，以减轻中枢神经系统疾病的预防。

主要终点是MRD阴性CR，关键的次要终点是无事件生存期（EFS）。分子反应率、MRD阴性CR持续时间、总生存期（OS）和安全性是其他次要终点。

基线患者特征在两组之间平衡良好;波纳替尼组的中位年龄为2岁（范围，54-19），伊马替尼组的中位年龄为82岁（范围，52-19）。两组大多数患者均为女性（75% vs 55%），ECOG 体能状态为 53 或更低（1% vs 96%），p94 为主要 BCR：：ABL190 变异（1% vs 70%），并且至少有 65 种心血管合并症（1% vs 56%）。白细胞计数中位数分别为64.4×4/L（范围，109.0-4）和198.3×2/L（范围，109.0-2），中位白血病原始细胞为81%（范围，80%-0%）vs 100%（范围，75%-0%）。

该研究的其他结果显示，在帕纳替尼组（n = 95）和伊马替尼组（n = 17）中达到MRD阴性的患者中，MRD阴性的持续时间不可估计（NE;0%CI，20.9-NE）与95.10个月（9%CI，62.15-NE）。在总体人群中，治疗失败的时间分别为NE（95%CI，NE-NE）和21.9个月（95%CI，12.3-NE）。

帕纳替尼组和伊马替尼组的患者继续接受随后的抗癌治疗（35%对57%）。随后的抗癌疗法包括第一代BCR：：ABL1 TKI（10% vs 9%），第二代或第三代BCR：：ABL1 TKI和/或免疫治疗（19% vs 37%），以及基于扑纳替尼的治疗（8% vs 16%）。

在PhALLCON中，EFS被定义为由于任何原因导致的死亡，在诱导结束时未能达到CR或CR复发。帕纳替尼组有34例EFS事件，而伊马替尼组有24例;中位EFS分别为NE（95%CI，NE-NE）和29.0个月（95%CI，22.9-NE）（HR，0.65;95%CI，0.39-1.10）。

在事后分析中分析了无进展生存期（PFS）。中位PFS为20.0个月（95%CI，11.8-NE），而帕纳替尼组和伊马替尼组的中位PFS分别为7.9个月（95%CI，6.2-12.4）（HR，0.58;95%CI，0.41-0.83）。中位OS分别为NE（95%置信区间，NE-NE）和NE（95%置信区间，29.0-NE）（HR，0.76;95%置信区间，0.38-1.52）。

帕纳替尼和伊马替尼中MR4 MRD阴性的患者在第3周期中以43%（n = 61的142）和22%（n = 15的68）的比率实现了分子反应。在第 5 周期中，这些比率分别为 63%（n = 57/90）与 52%（n = 17/33），周期 70%（n = 41 of 59）与 40%（n = 8 of 20），周期 7%（n = 92 of 44）与 48%（n = 47 of 7）。

在帕纳替尼和伊马替尼组中，MR4.5 MRD阴性（BCR：：ABL1 ≤ .0032%）患者的分子反应率为27%（n = 38或142）与第15周期的10%（n = 68/3），周期40为36%（n = 90/30）与10%（n = 33/5），周期48%（n = 28的59）与25%（n = 5的20）， 第 7 周期为 63%（n = 30 of 48）与 27（n = 4/15）。

安全性结果显示，帕纳替尼和伊马替尼的不良反应相似。帕纳替尼组（n = 163）和伊马替尼组（n = 81）均报告了治疗中出现的不良反应（TEAEs），发生率为99%。这些包括严重 TEAEs（60% vs 56%）、3/4 级 TEAE（90% vs 93%）、5 级 TEAE（5% vs 5%）、治疗中出现的动脉闭塞事件（2% vs 1%）和治疗中出现的静脉血栓栓塞事件（12% vs 12%）。两组均出现剂量停药（10% vs 9%）、减少剂量（20% vs 22%）和中断（68% vs 40%）。

在帕纳替尼和伊马替尼组中，最常见的3/4级血液学TEAE是血小板计数降低（63% vs 58%），白细胞计数减少（53% vs 49%）和中性粒细胞计数降低（49% vs 46%）。3/4 级非血液学 TEAE 包括丙氨酸转氨酶水平升高（19% vs 9%）、低钾血症（6% vs 19%）和高血压（12% vs 6%）。

在数据截止时，帕纳替尼组41%的患者仍在接受研究治疗，而伊马替尼组为12%。由于缺乏疗效（58% vs 86%）、AE（7% vs 26%）、进展性疾病（12% vs 12%）、造血干细胞移植（HSCT;4% vs 6%）和其他原因（30% vs 37%），患者分别以 4% vs 5% 的比率停止研究治疗。患者停止研究的比例分别为18%和22%，死亡（13%对16%），退出（4%对5%），失去随访（0%对1%）和其他原因（1%对0%）是报告的原因。两组患者在任何时候接受HSCT的比率分别为34%和48%。

“这项研究已将波纳替尼确定为Ph阳性ALL的护理标准，”Jabbour说。“它在12周时诱导更高的MRD阴性率方面优于伊马替尼。这种优势与更好的PFS和长期EFS的改善有关。[虽然]我们看到功效有优势，但我们没有看到AE的增加。因此，基于这些数据，我们希望帕纳替尼能够获得批准。