瑞波替尼诱导ROS1+NSCLC亚群的持久反应

对ROS1-阳性的非小细胞肺癌癌症患者，特别是酪氨酸激酶抑制剂（TKI）未经治疗或预处理的患者，使用雷普替尼治疗，继续显示出持久的临床活性和持久的颅内反应，根据在2023年癌症世界会议上发表的1/2期TRIDENT-1试验（NCT03093116）的最新结果。

“TRIDENT-1的这些结果表明，对于ROS1-阳性转移性NSCLC的TKI-幼稚和TKI-预处理患者，雷普替尼是一种潜在的新的治疗标准选择。”Byoung Chul Cho，医学博士，博士，延世大学医学院延世癌症中心医学肿瘤科的医学肿瘤学家和教授，延世癌症中心癌症中心主任在会议上发言时说。

在他的报告中，Cho报告了两个主要疗效组（TKI幼稚患者（n=71）或以前接受过1次TKI治疗而没有化疗的患者（n=56））的疗效（至少随访14个月），以及所有接受推荐2期剂量（RP2D）治疗的患者的安全性。截止日期为2022年12月19日。

TKI幼稚队列中位随访24.0个月（范围14.2-66.6）后，确认的客观有效率（cORR）为79%（95%CI，68%-88%）。此外，中位反应持续时间（DOR）为34.1个月（95%CI，25.6–不可估计[NE]），中位无进展生存期（PFS）为35.7个月（95%CI，27.4-NE），中中位总生存期（OS）为NE（95%CI、44.4-NE）。12个月和18个月的PFS发生率分别为77%和70%，12个月的OS发生率为91%和88%。

在评估反应时间（TTR）时，TKI幼稚队列中83%的患者在12个月时出现反应，79%的患者在18个月时发生反应。

在TKI幼稚队列中接受RP2D治疗的患者中（n=63），cORR为78%（95%CI，66%-87%），DOR中位数为NE（95%CI、25.6-NE），PFS中值为NE（95%CI、27.4-NE），OS中位数为NE。

在既往接受过1次TKI且未接受化疗的患者队列中，中位随访21.5个月（范围14.2-58.6）后，cORR为38%（95%CI，25%-52%）。此外，DOR中位数为14.8个月（95%CI，7.6–NE），PFS中位数为9.0个月（95%CI，6.8-19.7），OS中位数为25.1个月。12个月PFS和OS发生率分别为41%和69%。

就TTR而言，56%的患者在12个月时出现反应。

在该队列中接受RP2D治疗的患者中（n=53），cORR为38%（95%CI，25%-52%），DOR中位数为14.8个月（7.5-NE），PFS中位数为9.0个月（95%CI，6.8-19.6），OS中位数为20.5个月。

最后，在用基线G2032R耐药突变进行TKI预处理的患者（n=17）中，cORR为59%（95%CI，33%-82%），DOR中位数为7.6个月（95%CI为4.4-17.8），PFS中位数为9.2个月（95%CI为1.9-12.8）。

在TKI幼稚组和TKI预处理组中，颅内cORR分别为89%（95%CI，52%-100%）和38%（95%CI：14%-68%）。TKI初始组有1名患者（11%）出现完全反应，而TKI预处理组没有患者，分别有7名（78%）和5名（38%）出现部分反应。Cho指出，在仅对首次颅内进展的时间进行分析时，两组患者在治疗的18个月内均未发生任何进展。

Cho补充道：“在没有基线脑转移的患者中，雷普替尼可导致持久的颅内反应，并可能延缓或阻止脑损伤的发展。”。

总的来说，TKI初始组的34名患者（48%）和TKI预处理组的40名患者（71%）停止了雷普替尼的治疗。这些患者中的大多数（分别为24%和30%）在停药后继续接受化疗，无论是否进行免疫治疗。

在接受RP2D治疗的试验中，ROS1阳性NSCLC患者（n=320）中，99%和96%的患者发生了治疗突发（TEAE）和相关不良事件（TRAE），其中49%和27%为3级或更高级别。最常见的TEAE是头晕（62%；3级或以上，3%）；然而，Cho指出，没有患者因此中断治疗。13例TEAE（4%）被报告为致命。

Cho说：“在RP2D治疗的患者中，雷普替尼的安全性是可控的，并且与之前所有治疗患者的报告一致。”。

在这项开放标签、全球、多中心、首次在人体内进行的1/2期TRIDENT-1试验中，研究人员旨在评估雷普替尼治疗晚期实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性。

试验第一阶段的目标是评估主要和次要安全终点以及药代动力学。使用RECIST v1.1通过盲独立中央审查评估的ORR是试验第2阶段的主要终点，次要终点包括DOR、TTR、PFS、OS和6个扩展队列的临床获益率。

为了有资格参加1/2期试验，患者必须患有携带ROS1或NTRK1-3基因融合的局部晚期或转移性实体瘤；允许无症状的中枢神经系统转移。

雷普替尼的RP2D剂量为160 mg，每日一次，持续14天，随后为160 mg每日两次。

队列包括未接受TKI的患者（n=110）、之前接受过1次TKI且未接受化疗的患者（n=60）、之前进行过1次TKI且未接受铂类化疗的患者，或之前接受过2次TKI但未接受化疗（n=60）的患者。

在未进行化疗的TKI幼稚组和1例既往TKI患者中，患者的中位年龄为57岁（分别为28-80岁和33-78岁），而女性患者分别为43岁（61%）和38岁（68%）。此外，在TKI幼稚队列中，分别有34%和66%的患者ECOG表现得分为0或1，而在接受过1次TKI且未接受化疗的患者中，这一比例分别为32%和68%。TKI早期队列中有17名患者（24%）有脑转移，而第二组为26名（46%）。

在TKI幼稚队列中，72%的患者既往未接受过化疗（包括或不包括免疫疗法），24%的患者既往接受过1系列化疗（包括和不包括免疫治疗），72%的人既往未接受任何系统性抗癌治疗，22%的患者既往曾接受过1次系统性抗癌疗法。在第二个队列中，46名患者（82%）曾接受过克唑替尼（Xalkori）治疗，9名患者（16%）接受了恩曲替尼（Rozlytrek）治疗。

根据这项关键的注册试验的结果，美国食品药品监督管理局已经接受了雷普替尼治疗ROS1阳性、局部晚期或转移性NSCLC患者的新药申请，并授予其优先审查权，《处方药使用费法案》日期为2023年11月27日。