帕纳替尼 Ph+ ALL 患者的 MRD 阴性缓解率如何？

根据2023年SOHO年会上发表的PhALLCON 3期试验（NCT03589326）的研究结果，与伊马替尼（格列卫）相比，在低强度化疗中加入TKI阿替尼（Iclusig）后，费城染色体（Ph）阳性急性淋巴细胞白血病（ALL）患者的最小残留病（MRD）阴性完全缓解率更高。

截至2022年8月12日，数据截止时，接受波纳替尼治疗的患者（n=154）在诱导结束时出现MRD阴性CR，定义为至少4周的血液学CR，MR4 MRD阴性（BCR:：ABL1≤.01%），发生率为34.4%，而伊马替尼组为16.7%（n=78；相对风险[RR]，2.06；95%CI，1.19-3.56；P=0.021）。此外，诱导结束时，无论CR评估如何，MR4-MRD阴性率分别为41.6%和20.5%（RR，1.94；95%CI，1.19-3.17；P=0.017）。中位随访时间：波纳替尼组20.0个月（18-24），伊马替尼组18个月（14-24）。

休斯顿得克萨斯大学MD安德森癌症中心癌症医学部白血病系教授Elias Jabbour医学博士在演讲中说：“如今，TKI和化疗或类固醇是Ph阳性ALL的标准治疗方法。”。“我们知道这种缓解不会持续很长时间。我们也知道，完全的分子反应非常重要，因为T315I突变的获得驱动了耐药性。”

PhALLCON招募了新诊断为Ph阳性或BCR:ABL1阳性ALL的成年患者。符合条件的患者需要ECOG表现状态为2或更低，没有慢性、加速期或母细胞期慢性髓细胞白血病的病史或当前诊断，并且没有临床意义的未控制心血管疾病。

在诱导期MRD阴性CR后，患者被以2:1的比例随机分为低强度化疗联合波纳替尼30 mg，每日一次，剂量降至15 mg（n=164），或伊马替尼低强度化疗，起始剂量为600 mg，每天一次（n=81）。在诱导期，患者在三个28天周期内接受TKI加长春新碱和地塞米松治疗，之后评估主要终点，然后进入巩固期，在六个28天的周期内接受TKI加甲氨蝶呤和阿糖胞苷治疗，然后在十一个28天周期内接受TKI加长春新碱和泼尼松维持治疗，最后用TKI单药治疗直至研究完成。此外，在前6个周期，鞘内治疗每月两次，以减轻中枢神经系统疾病的预防。

主要终点为MRD阴性CR，次要终点为无事件生存期（EFS）。分子应答率、MRD阴性CR的持续时间、总生存期（OS）和安全性是其他次要终点。

基线患者特征在两组之间很好地平衡；阿替尼组的中位年龄为54岁（19-82岁），伊马替尼组为52岁（19-75岁）。两组中的大多数患者都是女性（55%对53%），ECOG表现状态为1或更低（96%对94%），p190是主要的BCR:：ABL1变体（70%对65%），并且至少有1种心血管共病（56%对64%）。中位白细胞计数分别为4.4×109/L（范围0.4-198）和3.2×109/L（范围0.2-81），中位白血病母细胞计数为80%（范围0%-100%）和75%（范围0%-100%）。

该研究的其他发现表明，在波纳替尼组（n=62）和伊马替尼组（n=15）中分别获得MRD阴性的患者中，MRD阴性持续时间是不可估计的（NE；95%CI，17.0-NE）vs 20.9个月（95%CI，10.9-NE）。在总体人群中，治疗失败的时间分别为NE（95%CI，NE-NE）和21.9个月（95%CI、12.3-NE）。

阿替尼组和伊马替尼组的患者随后接受了抗癌治疗（35%对57%）。随后的抗癌治疗包括第一代BCR:：ABL1 TKIs（10%vs 9%）、第二代或第三代BCR:ABL1 TKI和/或免疫疗法（19%vs 37%）以及基于阿替尼的治疗（8%vs 16%）。

在PhALLCON中，EFS被定义为由于任何原因导致的死亡、诱导结束时未能达到CR或CR复发。在阿替尼组中有34例EFS事件，而伊马替尼组为24例；EFS中位数分别为NE（95%CI，NE-NE）和29.0个月（95%CI为22.9-NE）（HR为0.65；95%CI为0.39-1.10）。

无进展生存期（PFS）在事后分析中进行分析。中位PFS为20.0个月（95%CI，11.8-NE），而阿替尼组和伊马替尼组分别为7.9个月（95%CI，6.2-12.4）（HR，0.58；95%CI，0.41-0.83）。中位OS分别为NE（95%CI、NE-NE）和NE（95%CI29.0-NE）（HR、0.76；95%CI、0.38-1.52）。

波纳替尼和伊马替尼MR4 MRD阴性的患者在第3周期中获得的分子应答率为43%（n=61/142）vs 22%（n=15/68）。在第5周期中，这些比率分别为63%（n=57/90）vs 52%（n=17/33），第7周期为70%（n=41/59）vs 40%（n=8/20），第9周期为92%（n=44/48）vs 47%（n=7/15）。

在帕纳替尼和伊马替尼组中，MR4.5 MRD阴性（BCR:：ABL1≤.0032%）患者的分子应答率分别为27%（n=38或142）vs 15%（n=10/68），40%（n=36/90）vs 30%（n=10/33），48%（n=28/59）vs 25%（n=5/20），以及63%（n=30/48）vs 27（n=4/15）。

安全性研究结果显示，帕纳替尼和伊马替尼的不良反应相似。帕纳替尼组（n=163）和伊马替尼组的治疗突发不良反应（TEAE）发生率均为99%。其中包括严重的TEAE（60%对56%）、3/4级TEAE（90%对93%）、5级TEAEs（5%对5%）、治疗突发动脉闭塞事件（2%对1%）和治疗突发静脉血栓栓塞事件（12%对12%）。两组均发生剂量中断（10%对9%）、减少（20%对22%）和中断（68%对40%）。

在帕纳替尼组和伊马替尼组中，最常见的3/4级血液学TEAE是血小板计数下降（63%对58%）、白细胞计数下降（53%对49%）和中性粒细胞计数降低（49%对46%）。3/4级非血液学TEAE包括丙氨酸转氨酶水平升高（19%对9%）、低钾血症（6%对19%）和高血压（12%对6%）。

在数据截止时，帕纳替尼组41%的患者仍在接受研究治疗，而伊马替尼组为12%。由于缺乏疗效（7%对26%）、不良事件（12%对12%）、进行性疾病（4%对6%）、造血干细胞移植（HSCT；30%对37%）和其他原因（4%对5%），患者停止研究治疗的比率分别为58%和86%。患者中止研究的比率分别为18%和22%，死亡（13%对16%）、停药（4%对5%）、失访（0%对1%）和其他原因（1%对0%）是报告的原因。两组患者在任何时间接受HSCT的比率分别为34%和48%。

Jabbour说：“这项研究已经将帕纳替尼确定为Ph阳性ALL的护理标准。”。“在12周时，它在诱导更高的MRD阴性率方面优于伊马替尼。这种优势与更好的PFS和改善长期EFS有关。[尽管]我们看到了疗效上的优势，但我们没有看到AE的增加。因此，根据这些数据，我们希望帕纳替尼能获得批准。”