Selpercatinib提高RET突变甲状腺髓样癌的无进展生存期

在3期LIBRETTO-531试验（NCT04211337）中，与医生选择卡博扎替尼（Cabometyx）或万代替尼（Caprelsa）相比，Selpercatinib（Retevmo）显著提高了晚期或转移性RET-毛甲状腺癌症患者的无进展生存率（PFS）。

顶级数据是从独立数据监测委员会进行的预先指定的中期疗效分析中收集的。

用该制剂观察到的安全状况证明与之前报道的一致。selpercatinib的标签包括关于肝毒性、间质性肺病或肺炎、QT间期延长、超敏反应、肿瘤溶解综合征、出血事件、伤口愈合受阻风险、甲状腺功能减退和胚胎-胎儿毒性的警告和预防措施。

礼来制药公司表示，LIBRETTO-531的完整数据将在即将举行的会议上分享，提交在同行评审期刊上发表，并提交给卫生当局。

礼来公司Loxo Oncology首席医疗官David Hyman医学博士在一份新闻稿中表示：“LIBRETTO-531试验的这些数据证实了选择性靶向RET驱动的癌症的重要性，并表明[selpercatini]应被视为晚期RET-毛髓质甲状腺癌症患者的首选一线治疗方法。”。

众所周知，甲状腺髓样癌症的临床病程非常异质，一线管理取决于临床表现。2尽管一些局部疾病患者可以通过手术治愈，但约有一半的患者会出现疾病复发。转移性疾病仍然无法治愈。

多激酶抑制剂（MKI）卡博扎替尼和凡代替尼已被批准用于晚期甲状腺髓样癌症患者，无论RET突变状态如何。然而，这些药物的疗效受到RET抑制不完全、脱靶毒性和不良药代动力学的限制。为了满足这一需求，已经开发出选择性RET抑制剂，如selpercatinib和pralsetinib（Gavreto）。

作为一流的高选择性RET激酶抑制剂，selpercatinib已显示出针对RET改变和野生型RET的纳摩尔效力，包括与MKIs耐药性有关的某些突变。2020年5月，selpercatinib获得FDA的加速批准，可用于RET改变阳性的非小细胞肺癌癌症、甲状腺髓样癌症和其他甲状腺癌患者。

来自LIBRETTO-001 1/2期试验（NCT03157128）的数据显示，通过盲法独立中央审查（BICR）评估，在既往接触卡博扎替尼和/或万代他尼的患者（n=143）中，selpercatinib的客观有效率（ORR）为69%（95%CI，61%-77%），selpercatinib通过BICR诱导71%的ORR（95%CI，62%-80%）。

这项多中心、开放标签、对照、3期LIBRETTO-531试验纳入了291名进展性、晚期MKI-naive、RET-毛髓样甲状腺癌症患者。为了有资格入选，患者需要年满12岁，在研究治疗的14个月内有疾病进展记录，根据RECIST v1.1标准可测量疾病，ECOG表现状态为0-2，器官功能可接受。

如果患者有额外的经验证的致癌驱动因素、有症状的中枢神经系统转移、软脑膜癌或未经治疗的脊髓压迫，则将其排除在外。在研究治疗开始前的6个月内，他们也没有活动性心血管疾病或心肌梗死史。他们以前不可能接受激酶抑制剂，也不可能同时接受已知会导致QTc延长的药物。

研究参与者被随机分配为2:1，接受160 mg selpercatinib，每日两次，或医生选择140 mg cabozantinib，或300 mg vandetanib，每日一次，作为晚期疾病的初始治疗。治疗持续到疾病进展、无法忍受的毒性、开始新的抗癌治疗、撤回同意、死亡或研究完成。

关键的分层因素包括突变状态（M918T与其他）、研究者的治疗选择（如果分配给医生的选择组）（卡博扎替尼与万代他尼）。在放射学进展后，如果符合选择标准，患者可能会交叉接受selpercatinib治疗。

除了试验的主要目标是RECIST v1.1标准的PFS外，一个关键的次要终点是无治疗失败生存率、ORR、反应持续时间、总生存率、安全性和耐受性。

最近，在晚期或转移性RET阳性非小细胞肺癌癌症患者中，与基于铂的化疗加培美曲塞和pembrolizumab（Keytruda）相比，selpercatinib可改善PFS，满足LIBRETTO-431 3期试验（NCT04194944）的主要终点。4完整数据也将在即将举行的医学会议上共享，并与卫生当局讨论。

海曼在新闻稿中补充道：“结合最近癌症中[selpercatini]3期LIBRETTO-431阳性的公告，这些结果强调了及时和广泛的基因组检测的重要性，以确保可能受益的患者接受靶向治疗。”。“我们期待着与肿瘤学界分享详细的数据。”