Zongertinib 在HER2突变的NSCLC中产生活性和可接受的安全性

根据在2023年癌症世界会议（WCLC）上发表的BEAMION lung-1 1a/b期试验（NCT048868804）的结果，在接受宗替尼（BI 1810631）治疗HER2-突变的非小细胞肺癌癌症的患者中，令人鼓舞的初步疗效和可接受的安全性之后，研究人员将继续对该药物进行1b期评估，每日剂量为120 mg和240 mg。

数据显示，截至2023年7月17日的数据截止日期，尚未达到最大耐受剂量（MTD）。治疗剂量限制性毒性（DLTs）包括2级水肿（n=1；60mg，每日两次）；2级腹泻（n=1；150 mg，每日两次）；3级血小板计数下降（n=1；360 mg，每日一次）；和3级丙氨酸氨基转移酶（ALT）增加，2级血胆红素增加，和2级天冬氨酸氨基转移酶增加（n=1；180 mg，每日一次）。

主要研究作者Noboru Yamamoto，医学博士，博士，日本东京国立癌症中心医院副院长兼实验治疗科主任在介绍数据时说。

许多实体瘤携带HER2突变，其中大约一半在TKD中发现。然而，90%的HER2 TKD突变是外显子20插入突变，其对可用的TKI反应不佳，并且由于野生型EGFR抑制而导致胃肠道和皮肤毒性增加。

宗替尼是一种新型、共价、野生型EGFR保留TKI，可选择性结合HER2 TKD突变，减少不良反应（AE）。该药物正在BEAMION Lung-1中研究携带HER2 TKD突变（包括外显子20插入）的NSCLC患者。

该研究由1a期剂量递增和1b期扩展队列组成。在1a期，晚期HER2异常实体瘤患者在3周周期内接受每日两次剂量为15 mg至150 mg（n=~36）的宗格替尼或每日一次剂量为60 mg至360 mg（n=~30）的宗格替尼。1b期剂量扩展被细分为5个队列：预处理的HER2 TKD突变NSCLC（队列1）；治疗幼稚，HER2 TKD突变NSCLC（队列2）；非HER2 TKD突变的NSCLC（队列3）；伴有活动性脑转移的NSCLC（队列4）；以及先前用HER2导向的抗体-药物缀合物治疗的NSCLC（队列5）。

1a期的主要终点是识别MTD和任何DLT。1b期的主要目标是在所有扩展队列中以客观反应率（ORR）为特征的疗效。

在1a期（n=50），中位年龄为60.5岁（范围为31-79岁）。大多数患者为男性（52.0%）、亚洲人（64.0%），ECOG表现状态为1（66.0%），并接受过2种以上的既往治疗（52.0%的）。大多数患者被诊断为NSCLC（62.0%），但也包括未指明的癌症（8.0%）、癌症（6.0%）、癌症子宫内膜（4.0%）和其他肿瘤（16.0%）。已鉴定的HER2畸变包括突变（58.3%）、扩增（80.0%）、过表达（75.0%）和涉及HER2或NRG1的重排（21.0%）。

在该队列中，一例严重的3级ALT升高导致治疗中断。

宗替尼（n=50）每日两次（n=17）和每日一次（n=33）的总体治疗相关AE（TRAE）为腹泻（任何级别，40.0%）、AST升高（1/2级，14.0%；≥3级，2.0%）、皮疹（任何级别的，14.0%）、ALT升高（1/2级别，12.0%；≥3。

作者写道：“宗替尼耐受性良好，EGFR介导的AE发生率较低。”。

在整个1a期队列（n=46）中，ORR为41.3%，均为部分应答（PR）；50.0%的患者病情稳定，疾病控制率（DCR）为91.3%。在NSCLC患者（n=34）中，由所有PR组成的ORR为50.0%；47.1%的患者病情稳定，DCR率为97.1%。

接受治疗周期的中位数为7.5（范围1-24），62%的患者在数据截止时仍在接受治疗。在11名具有A775-G776插入YVMA突变的患者中，63.6%的患者实现了PR，27.3%的患者经历了稳定的疾病，9.1%的患者发展为进行性疾病。

在1b期（n=42），中位患者年龄为62.0岁（范围为34-80岁），大多数患者为女性（52.4%）。66.7%的患者出现任何级别的TRAE（级别≥3，9.5%），最常见的是腹泻（28.6%），其次是皮疹（21.4%）、AST升高（1/2级，9.5%；≥3，2.4%）、食欲下降（9.5%）和味觉障碍（9.5%）。

240 mg剂量的3名患者出现DLT。MTD评估期间发生了两次DLT——3级发热性中性粒细胞减少症和4级免疫性血小板减少症。在治疗中，一名患者出现3级ALT和AST升高，4级中性粒细胞计数下降。

一次剂量减少是由于3级发热性中性粒细胞减少和中性粒细胞计数减少。尽管有2名患者出现严重的3级ALT/AST升高、4级免疫性血小板减少和中性粒细胞计数下降的AE，但该队列中不需要因AE而停药。

在1b期可评估疗效的患者（n=23）中，在数据截止时接受了2至5个周期的治疗，ORR为73.9%（95%CI，53.5%-87.5%），DCR为91.3%。靶病变与基线相比的中位最佳百分比变化为-41.2%。

试验正在进行中，1b期已向欧洲和中东、澳大利亚和亚洲以及北美国家开放。