厄达非替尼治疗尿路上皮癌的效果怎么样？

       在美国，膀胱癌是男性第四大常见恶性肿瘤，尿路上皮组织学是最常见的亚型。铂类化疗和检查点抑制剂是转移性疾病的标准姑息治疗选择。尽管这些药物有临床反应，但结局较差。基因组改变伴成纤维细胞生长因子受体 （FGFR） 的组成性激活导致致癌，见于约 20% 的晚期尿路上皮癌患者;因此，探索新的靶向疗法。

       关于尿路上皮癌。FGFR抑制剂的临床前研究显示出显着的抗肿瘤活性，这导致了对多种FGFR抑制剂的临床评估。最近，厄达非替尼被美国食品药品监督管理局批准用于晚期尿路上皮癌伴FGFR基因改变，作为首个分子靶向治疗。

        埃达非替尼是一种口服强效FGFR1-4酪氨酸激酶抑制剂。在一项II期临床试验中，对携带预先指定的FGFR3突变或FGFR2/3融合的不可切除或转移性尿路上皮癌症患者评估了埃达非替尼的抗肿瘤活性。

       在研究的早期，患者被1:1随机分组，接受间歇性或连续剂量的埃达非替尼。随后，选择每天8 mg的连续给药进行进一步评估。在连续给药组中，99名患者开始服用8 mg的剂量，其中41名患者在第14天的剂量增加到9 mg，因为没有明显的不良事件，磷酸盐水平<5.5 mg/dL。11名患者未接受治疗，其余患者至少接受了一种治疗。研究者评估ORR为40%（95%置信区间[CI]，31-50）。74名FGFR3突变患者中有36名（49%）有反应，25名FGFR2/3融合患者中有4名（16%）有反应。在之前接受过免疫治疗的22名患者中，埃达非替尼的有效率为59%。在2次随访之后 年，中位PFS为5.5个月（95%CI，4.2-6.0），中位OS为11.3个月。

        最常见的治疗相关不良事件（AE）包括高磷血症（77%）、口腔炎（58%）、腹泻（50%）和口干（46%）。3-4级AE包括低钠血症（11%）、口腔炎（10%）和乏力（7%）。中心性浆液性视网膜病变是一种与FGFR抑制剂相关的不良反应，在21%的患者中可见，其中3%为3级。

        这些副作用大多是可逆的剂量中断或减少。埃达非替尼一级或二级耐药性的生物标志物尚未报道。基于这一疗效数据，美国食品药品监督管理局批准加速批准埃达非替尼用于具有易感FGFR3或FGFR2基因改变的转移性UC成年患者。

       在一项Ib/II期临床试验（NORSE研究）中，在携带易感FGFR2/3替代物的转移性尿路上皮患者中，评估了埃达非替尼与西替利单抗（一种IgG4抗程序性细胞死亡蛋白1[PD-1]抑制剂）联合使用的安全性和抗肿瘤活性。患者在一种或多种治疗方案（包括基于铂的化疗）进展后入选。

       在参与研究的15名患者中，没有发现剂量限制性毒性。10名患者出现3级AE。三名患者有严重的无关AE，导致两名患者死亡。埃达非替尼（8 mg，递增至9 mg）与西替利单抗的组合被认为是安全的，可以进行进一步评估。在接受推荐II期剂量治疗的7名患者中，ORR为71%。在一项随机II期临床试验（NCT03473743）中对该组合进行了进一步评估。

       目前正在进行一项随机II期研究，以进一步评估与长春氟宁、多烯紫杉醇或pembrolizumab相比，erdafitinib对伴有FGFR基因异常的晚期癌症患者的疗效（NCT03390504）。与膀胱内化疗相比，埃达非替尼的疗效目前也在评估具有FGFR基因改变的高危、BCG难治性、非肌肉浸润性癌症（NCT04172675）。