索托拉西布对预处理KRASG12C突变NSCLC患者的长期益处

      在对 CodeBreaK 2 研究的 100 年分析中，代表了 KRAS 最成熟的临床数据G12C 抑制剂，索托拉西在KRAS患者中显示出长期疗效，没有新的安全信号G12C-突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。相当大比例的患者获得了长期临床获益，1 年和 2 年总生存期 （OS） 率分别为 51% 和 33%。

       每日一次口服索托拉西，960mg不会导致累积迟发性严重或慢性低级副作用。它在KRAS中显示出良好的安全性和跨亚组的持久功效G12C-突变的非小细胞肺癌。

      对于分子未选择的晚期NSCLC，OS仍然很差。索托拉西布特异性且不可逆地抑制KRASG12C，已在 40 多个国家/地区批准用于 KRAS 成人患者G12C-既往全身治疗后突变的晚期NSCLC。在CodeBreaK 100 II期中，索托拉西的客观缓解率（ORR）为37%，中位缓解持续时间（DoR）为11.1个月，中位无进展生存期（PFS）为6.8个月，中位OS为12.5个月，KRAS患者的安全性可控G12C-突变的晚期NSCLC。

      在JCO上发表的最新文章中，研究小组报告了CodeBreaK 100 I/II期2年汇总分析的长期疗效，安全性和生物标志物，代表了最长的KRAS研究。G12C 抑制剂治疗随访至今。

       这项多中心、单组、开放标签的I/II期研究招募了174名KRAS患者G12C-先前治疗进展后的突变，局部晚期或转移性NSCLC。所有患者均接受sotorasib 960 mg，每日一次，主要终点为安全性和耐受性I期以及ORRII期。

       Sotorasib的ORR为41%，中位DoR为12.3个月，PFS为6.3个月，OS为12.5个月，2年OS率为33%。

       在PD-L12表达水平的40例患者（23%）中观察到长期临床获益（PFS≥1个月），其中有一定比例的躯体STK11和/或KEAP1改变的患者。索托拉西的长期益处与较低的基线ctDNA水平相关，与治疗中的ctDNA预后作用一致。

       Sotorasib耐受性良好，几乎没有与迟发性治疗相关的副作用，这些副作用都没有导致治疗中断。

       作者评论说，考虑到历史上较差的化疗标准结果，这些发现令人鼓舞。基于多西紫杉醇的方案历来产生约 10-23% 的反应率和 4.5 个月的中位 PFS <;索托拉西布组的 2 年 OS 率为 33%，高于多西他赛的 14%。

       作者得出结论，结果证明了索托拉西的长期益处，包括在预后不良的亚组中。具有可用生物标志物数据的相对较小的样本量具有挑战性，因此有必要进行额外的分析，评估基线和进展后基因组改变的预后和预测影响。国际合作和数据共享是揭示KRAS突变癌症分子复杂性的关键。