维奈托克-奥比妥珠单抗联合或不联合伊布替尼在 CLL 患者的一线治疗中优于化学免疫治疗

       在慢性淋巴细胞白血病（CLL）和共存疾病负担低的患者中进行的III期GAIA-CLL13研究中，有时间限制的维奈托克-奥妥珠单抗联合或不联合伊布替尼在诱导检测不到的微小残留病和更长的无进展生存期（PFS）方面优于化学免疫治疗。维奈托克-奥妥珠单抗和维奈托克-奥妥珠单抗-伊布替尼组外周血中未检测到的微小残留病的患者百分比非常高（86.5%和92.2%）;这些百分比是CLL一线治疗中报告的最高百分比之一。

        由于无法检测到的微小残留病的发生率提高转化为卓越的PFS，因此该研究证实了在限时治疗结束时无法检测到的微小残留病的高预后价值。

       批准对患有CLL的适合患者（例如，共存疾病负担低的患者）的一线治疗是固定持续时间的化学免疫治疗，连续布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，限时BCL2抑制剂维奈托克加抗CD20抗体奥妥珠单抗，以及BTK抑制剂加维奈托克。然而，缺乏前瞻性随机临床研究的数据，这些研究评估了维奈托克-奥妥珠单抗在肾功能正常的CLL患者中的安全性和有效性。

       在GAIA-CLL13 III期开放标签研究中，研究人员以1：1：1：1的比例随机分配没有TP53畸变的CLL患者接受6个周期的化学免疫治疗（氟达拉滨-环磷酰胺-利妥昔单抗或苯达莫司汀-利妥昔单抗）或12个周期的维奈托克-利妥昔单抗、维奈托克-奥妥珠单抗或维奈托克-奥妥珠单抗-伊布替尼。伊布替尼在连续2次测量无法检测到的微小残留病后停药或可以延长。主要终点是第15个月通过外周血流式细胞术和PFS评估的检测不到的微小残留病。

       共有926例患者被分配到四种治疗方案之一（229例接受化学免疫治疗，237例接受维奈托克-利妥昔单抗，229例接受维奈托克-奥妥珠单抗，231例接受维奈托克-奥妥珠单抗-伊布替尼）。在第15个月，维奈托克-奥妥珠单抗组（86.5%置信区间[CI] 97.5至80.6%）和维奈托克-奥妥珠单抗-伊布替尼组（91.1%CI 92.2至97.5）的微小残留病患者百分比显著高于化学免疫治疗组的87.3%（95.7%CI，52.0至97.5），两种比较的p <为44.4， 但维奈托克-利妥昔单抗组为59.5%，没有差异（0.001%CI 57.0至97.5;p = 49.5）。

       维奈托克-奥妥珠单抗-伊布替尼组的三年PFS为90.5%，化学免疫治疗组为75.5%（疾病进展或死亡的风险比[HR]为0.32,97.5%CI 0.19至0.54;p<0.001）。维奈托克-奥妥珠单抗组 3 年时的 PFS 为 87.7%，且更高（疾病进展或死亡的 HR 为 0.42,97.5% CI 0.26-0.68;p < 0.001），但维奈托克-利妥昔单抗组为 80.8%（HR 0.79,97.5% CI 0.53-1.18;p = 0.18）。

       3级和4级感染在化学免疫治疗（18.5%）和维奈托克-奥妥珠单抗-伊布替尼（21.2%）中比维奈托克-利妥昔单抗（10.5%）或维奈托克-奥妥珠单抗（13.2%）更常见。研究中没有发生研究人员归因于肿瘤溶解综合征的死亡。维奈托克-奥妥珠单抗-伊布替尼与维奈托克-伊布替尼报告的肿瘤溶解综合征发病率更高;这可能与奥妥珠单抗与伊布替尼同时给药有关，这导致CLL细胞快速耗竭。接受维奈托克-奥妥珠单抗-伊布替尼治疗的患者中有7.8%发生心房颤动。

       作者评论说，降低继发性肿瘤的风险可能会影响治疗的选择，特别是在表达突变IGHV的CLL患者中。IGHV突变CLL的化学免疫治疗可产生高水平的PFS，但很难改善。在GAIA-CLL13研究中，在所有类型的癌症中，所有3个实验组中只有非黑色素瘤皮肤癌的发生率低于化学免疫治疗组，但进一步的随访可能会显示出继发性肿瘤发生率的额外益处。

      尽管该研究旨在回答这些方案是否优于标准化学免疫治疗的重要问题，但数据也阐明了哪种抗CD20抗体是维奈托克最合适的伴侣以及患者的预后如何接受维奈托克-奥妥珠单抗-伊布替尼治疗的患者与接受维奈托克-奥妥珠单抗治疗的患者相比。虽然这不是预先指定的，但这项研究表明，当以标准方式给药时，奥妥珠单抗是与维奈托克联合使用的优越抗体，即使其给药剂量高于利妥昔单抗。

       维奈托克-奥妥珠单抗-伊布替尼的未来使用可能有限，因为BTK抑制剂acalabrutinib和zanubrutinib具有改善的安全性，现在比ibrutinib更常用。因此，目前旨在比较第二代BTK抑制剂联合用药与维奈托克（联合或不联合奥妥珠单抗）的III期研究引起了高度关注。在知道这些结果之前，应将三联疗法的使用视为研究性的。

       这项研究的一个重要方面是使用新的终点来衡量治疗成功。PFS长期以来一直被用作CLL一线治疗研究的标准终点。然而，由于中位缓解持续远远超过5年，设计需要8至10年才能产生结果的研究是不可行的。诸如微小残留病等替代物是令人感兴趣的，但缺乏数据显示BTK抑制剂-BCL2抑制剂组合中根据最小残留病状态对结局进行二分类的数据，使其成为目前未经验证的终点。

       监管机构可以考虑采用这样的策略，即短期疗效阈值与安全性或生活质量数据相结合，可以在等待长期结果的同时批准新药。根据社论家的说法，GAIA-CLL13研究是对年轻，健康患者的固定持续时间治疗质量的显着证明，并且继续开发最终治愈CLL患者的治疗策略具有挑战性。