在CLL的3项随机试验中，阿卡替尼与心脏事件发生频率低有关

       根据一项纵向综述的结果，在基线时给患有或不患有心血管疾病的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者服用阿克拉布替尼（Caleque）可使总体治疗相关心脏毒性的发生率在数字上降低，并且与比较CLL疗法（如伊布替尼）相比具有可比的安全性。

        2023年CLL国际研讨会上提供的数据表明，在3项单独试验中，无论级别如何，阿克拉布替尼组观察到的心脏病事件的暴露调整后发病率（EAIR；影响/100人月）始终低于对照组。尽管在出现一种或多种基线心血管疾病的患者中没有发现明显的趋势，但该亚组的事件数量有限。

       在合并对照组（n=585）中，任何级别的心脏病事件的EAIRs大约是合并阿克拉布替尼组（n=599）的两倍。

       在3期ELEVATE-TN试验中，对从其他治疗过渡到阿克拉鲁替尼的患者的心脏病事件的分析（n=72；NCT02475681）表明，与对照治疗的交叉前相比，阿克拉鲁替尼交叉后的任何级别心脏病事件EAIR都较低。

       Perelman医学院的医学博士Rupal O'Quinn及其同事在一份关于数据的海报演示中写道：“这项分析并不表明，无论基线心血管疾病的存在如何，阿克拉布替尼治疗患者的心脏治疗突发不良反应（TEAE）和结果的风险都会增加。”。

        尽管第一代BTK抑制剂伊布替尼在治疗CLL患者中显示出显著的疗效，但它与明显的心脏毒性有关，包括心律失常、心力衰竭和猝死。相比之下，下一代BTK抑制剂阿卡替尼由于其选择性，与伊布替尼相比，可提供更有利的心血管安全性，心房颤动事件更少。鉴于CLL患者群体由于高龄、多种药物、大量合并症和预先存在的心脏病等因素而固有地面临更高的心脏事件风险，因此必须全面评估与CLL治疗相关的心脏毒性。

       在这项纵向综述中，研究人员对阿卡替尼与活性对照药物（如伊布替尼）在基线时患有和不患有心血管疾病的患者的心脏结局进行了全面评估。该分析评估了CLL疗法如何影响心脏健康。

       安全性数据来自3项随机3期研究：ELEVATE-RR（NCT02477696），ELEVATE-TN和ASCEND（NCT02970318）。关于患者的治疗方案，ELEVATE-RR患者接受阿卡替尼或伊布替尼治疗，ELEVATE-TN患者接受阿卡替尼联合或不联合奥妥珠单抗（Gazyva）与奥妥珠单抗加苯丁酸氮芥治疗，ASCEND患者接受阿卡替尼与艾代拉利西布（Zydelig）加利妥昔单抗（Rituxan）或苯达莫司汀加利妥昔单抗治疗。

      共有 19 个标准化 MedDRA 查询和大约 2400 个首选术语 （PT） 用于根据患者病史和 TEAE 识别患者。为了进一步分析，使用89个PT的子集来确定基线心血管疾病的数量。

       在所有患者中报告了系统器官类（SOC）“心脏疾病”的EAIRs，并在每项试验中按基线心血管疾病计数进行分层。在ELEVATE-TN和ASCEND中从对照组切换到阿卡替尼单药治疗的患者，还报告了SOC心脏疾病的EAIR在交叉前后。对于第三个分析组，在3项随机对照试验中，还报告了SOC“心脏疾病”的总体情况以及合并阿卡替尼单药治疗和合并对照组的基线疾病数量。

      从临床试验数据库中共确定了1,362名经历了3,672次TEAE的患者。在所有3项试验中，阿卡替尼组和对照组的人口统计学和基线特征相似。在所有试验中，404名患者（29.7%）至少患有1种基线心血管疾病。在各种研究中，阿卡替尼组和对照组之间这些基线心血管疾病的分布也相当。具体而言，599例患者接受阿卡替尼单药治疗，178例接受阿卡替尼加奥妥珠单抗治疗，585例接受各种对照治疗，包括伊布替尼和其他抗癌药物。

       在ELEVATE-TN和ASCEND试验中，最初接受奥妥珠单抗加苯丁酸氮芥治疗的72名患者和80名接受艾代拉利西布加利妥昔单抗或苯达莫司汀加利妥昔单抗治疗的患者后来过渡到阿卡替尼单药治疗。值得注意的是，在所有研究中，BTK抑制剂的中位暴露持续时间持续超过对照治疗。

       关于EAIRs在没有任何基线心血管疾病的患者中发生新发心脏疾病事件，结果因试验而异。在ELEVATE-RR中，与伊布替尼相关的EAIR比阿卡替尼高2倍（0.67 vs 0.34）。

       同时，与苯丁酸氮芥加奥妥珠单抗（0.28）相比，阿卡替尼加奥妥珠单抗（0.25）和阿卡替尼单药治疗（0.59）的EAIR在数值上均较低。在ASCEND试验中，阿卡替尼的EAIR（0.28）低于艾代拉利西布加利妥昔单抗（0.44）和苯达莫司汀加利妥昔单抗（0.54）。这些发现表明与阿卡替尼相关的心血管安全性可能有利。

      汇总分析显示，在没有任何基线心血管疾病的患者中，任何级别心脏疾病事件的EAIR在数值上较低，合并阿卡替尼组（0.29）低于对照组（0.62）。基线数为 1、2 和 3 或更多心血管疾病的合并阿卡替尼组患者出现任意级别 EAIRs 分别为 0.16、0.05 和 0.05。合并比较器臂中相应的任意等级EAIR分别为0.22、0.07和0.04。

      两组中最常发生的任何级别心脏疾病PT是心房颤动（acalabrutinib组，0.20;对照组，0.41）。其他常见的任何级别PT包括心悸（0.08;0.12），心力衰竭（0.04;0.08），心动过速（0.04;0.08），心绞痛（0.06;0.05），窦性心动过速（0.01;0.05），慢性心力衰竭（0.01;0.04），心肌缺血（0.01;0.04），急性心肌梗死（0.01;0.03），心律失常（0.02;0.03）心房扑动（0.01;0.03），心脏骤停（0.00;0.03），冠状动脉疾病（0.00;0.03），二尖瓣功能不全（0.00;0.03）， 心肌梗死 （0.01; 0.03）、心包炎 （0.00; 0.03） 和窦性心动过缓 （0.03; 0.03）

      值得注意的是，合并对照组心脏疾病类别中致命事件的EAIR比合并阿卡替尼组高3-4倍。然而，与没有基线心血管疾病的患者相比，1 个或多个基线心血管疾病患者的致死事件发生率确实显着增加（0.01 vs 0.06）。在没有基线心血管疾病的患者亚组中，合并对照组的致死事件EAIR是合并阿卡替尼组的3倍。致命事件的总体发生率仍然很低。

       在ELEVATE-TN试验（n=72）中，3级或以上事件的EAIR在交叉前后保持相似，并且在交叉后期间仅发生0例致命事件。然而，在基线时没有心血管疾病的患者中，EAIR在交叉前和交叉后相似（44.0 vs 40.1）。相反，在基线时患有一种或多种任何级别心血管疾病的人的EAIR在交叉前与交叉后更高。那些在交叉之前有 2、3 和 0 个或更多事件的 EAIR 分别为 67.0、0.0 和 0.0，而交叉后的 EAIR 分别为 13.0、09.0 和 0.<>。

      在ASCEND试验（n = 80）中，任何级别心脏疾病事件的EAIR在交叉到阿卡替尼之前和之后都保持低水平。尽管3级或更高级的EAIR在交叉后与交叉前相比在数值上有所增加（0.18 vs 0.19），但没有报告致命的影响。对于具有基线心血管影响的患者，无论存在多少心血管疾病，结果都是一致的。在交叉之前，基线时有 1、2 和 3 个或更多事件的患者的 EAIR 为 0.0、0.0 和 0.10。交叉后所有 3 个类别的对应 EAIR 为 0.06。

   “研究结果可能有助于为CLL患者的治疗决策提供信息，特别是如果他们也患有心脏病或患心脏病的风险较高，”研究人员总结道。