维奈托克在 B 细胞受体预处理的 CLL 中引发反应，无论突变状态如何

       根据 2 年 CLL 国际研讨会上发表的一项 02141282 期研究 （NCT2023） 的结果，单药维奈托克 （Venclexta） 治疗导致慢性淋巴细胞白血病 （CLL） 患者的疾病反应延长，这些患者复发或对既往 B 细胞受体抑制剂（包括伊布替尼 （Imbruvica） 和艾代拉利西布 （Zydelig） 无效。

   “无论BTK突变状态如何，维奈托克单药治疗在BCR抑制剂上进展的CLL患者中都显示出持久的反应，”主要研究作者Jennifer A. Woyach医学博士，俄亥俄州立大学血液学系教授，以及俄亥俄州综合癌症中心白血病研究计划的联合负责人 - 哥伦布的詹姆斯，在数据介绍中说。

      对于 B 细胞受体通路抑制剂难治的 CLL 患者，可用的治疗选择有限。在该分析中，研究人员评估了长期使用维奈托克治疗后复发/难治性CLL患者的结局（n = 127）。在这些患者中，91例在维奈托克之前接受了伊布替尼（A组），36例在维奈托克之前接受了艾代拉利斯（B组）。初步分析的结果先前已于2018年在《柳叶刀肿瘤学》上发表并发表。

       有72个样本的治疗前突变数据，产生了68个匹配的维奈托克治疗前后样本。

       先前治疗组之间的基线人口统计学相似。总体而言，大多数患者为女性（70%），65岁或以上（58%），ECOG表现状态为0或1（91%），缺失17p和/或TP53突变（46%）。既往治疗的中位数为4（范围，1-14），22%的患者既往至少接受过2种BCR抑制剂。值得注意的是，在先前接受BCR抑制剂（n = 127）的所有患者中，有一半因疾病进展而停止治疗。

      在反应方面，先前伊布替尼组和艾代拉利布组的客观缓解率（ORRs）分别为65%和69%。病情稳定分别见于 23% 和 25% 的患者。检测不到的微小残留病率分别为31%和25%。

       既往接受过伊布替尼治疗的患者（n=24）的中位无进展生存期（PFS）为7.95个月（19%CI，2.40-9.91），既往接受过伊代拉利斯布治疗的患者（n=43）的中位无进展生存期（PFS）为4.95个月（20%CI，1.36-不可评估）。中位总生存期（OS）为69.6个月（95%CI，51.3-NE），既往使用伊布替尼和既往艾代拉利西布均未达到。

       值得注意的是，预先存在的BTK突变对维奈托克的PFS没有影响，没有预先存在的BTK突变的患者（n = 19）和预先存在的BTK突变（n = 2）的中位数分别为95.15个月（0%CI，48.9-21.9）和95.13个月（6%CI，36.9-38.34）。与已有BTK突变的患者相比，没有预先存在的BTK突变（n = 38）的患者的OS有所改善（n = 34;人力资源，2.03;95% 置信区间，1.03-4.03）。有和没有预先存在的BTK突变的患者的ORR分别为79%（95%CI，62%-91%）和87%（95%CI，71%-95%）。关于预先存在的突变类型，47%的患者（ibrutinib，n = 34;idelalisib，n = 3）具有BTK C481,60%的患者具有TP53突变（ibrutinib，n = 35;idelalisib，n = 8）。

       伊布替尼和艾代拉利斯的中位反应持续时间分别为35.1个月（95%CI，19.4-50.5）和55.4个月（95%CI，32.0-不可评估）。中位治疗持续时间分别为19.5个月（95%CI，0.1-83.1）和35.5个月（95%CI，1.3-82.3）。

       共有32%的患者因疾病进展（24%），里氏转化（6%）以及与疾病进展相关的AE（2%）而停止研究。

      在研究结束时，72名患者仍然活着。大多数患者出现3级或更高不良反应（89%;AE）和严重AE（66%）。治疗相关的中断、中断和减少分别发生在 18%、51% 和 18% 的患者中。发生了<>人死亡。

       关于基因组变化，有可用数据的5名患者中有33名在维奈托克治疗期间经历了BTK突变丢失。在2%（n = 19）的患者中发现了获得性BCL-13突变，其中30%发生在疾病进展患者中，11%发生在没有疾病进展的患者中。获得性BCL-32突变患者使用维奈托克的中位时间为12个月（范围，48-2）。

       值得注意的是，BCL-0突变的变异等位基因分数（范围，7.34%-0.2%）在很大程度上是亚克隆的，无论CLL进展状态如何。最常发现的突变是G101V（n = 8），D103E/V/Y （n = 3/1/3），R107-R110dup（n = 5），A113G（n = 2）和V156D（n = 2）。未见其他BCL-2家族成员如BAX、BAD和NOXA的突变。

   “在长期接触维奈托克的患者中可以检测到获得性突变，支持进一步探索专注于限时维奈托克的策略，”Woyach总结道。