奥比妥珠单抗加用阿卡替尼/维奈托克持续维持治疗可提高 R/R CLL 的 uMRD 发生率

       根据 2 年 CLL2-BAAG 国际研讨会期间提出的 03787264 期 CLL2023-BAAG 研究 （NCT<>） 的最新结果，苯达莫司汀随后使用奥妥珠单抗 （Gazyva）、阿卡替尼 （Calquence） 和维奈托克 （Venclexta） 的检测不到的微小残留病 （uMRD） 率增加，因为该方案继续作为复发或难治性慢性淋巴细胞白血病 （CLL） 患者的维持治疗。

       早期的数据显示，经过6个月的联合治疗，76%的患者在外周血中实现了uMRD.2通过持续维持治疗，最佳uMRD率增加到93%.1通过流式细胞术获得uMRD的中位时间为5.4个月。

       所有患者现在都停止了治疗，据报道，58%的患者能够提前停止维持治疗，因为他们已经实现了uMRD的深度缓解。中位观察时间为 34 个月时，30 个月无进展生存期 （PFS） 率为 88.2%，30 个月总生存率为 100%。

   “然而，该方案显然还没有准备好在常规实践中使用。我们需要对这种三重组合进行进一步的随机试验。[也就是说，]MRD指南非常有趣，[应该]进一步评估，“德国科隆大学的主要研究作者Paula Cramer博士在数据介绍中说。

       这项开放标签、多中心、2 期试验根据 2018 年慢性淋巴细胞白血病国际研讨会标准招募了需要治疗的复发或难治性 CLL 患者。2患者需要年满 18 岁且 ECOG 表现状态为 0 至 2;但是，如果被认为与他们的疾病有关，则允许状态为 3。

       如果患者最近接受治疗，他们被要求从任何急性毒性中恢复过来。此外，该方案必须在纳入化疗前至少 28 天停止，抗体至少 14 天停止，激酶抑制剂、BCL-3 药物或免疫调节药物至少 2 天停止。允许患者接受皮质类固醇，但在研究期间，他们必须减少到相当于每天20毫克或更少的泼尼松龙。

       肿瘤负荷较高的参与者在第2天和第70天接受2个周期的苯达莫司汀减瘤，静脉注射（IV）1mg / m2，并在28天后重复。随后使用诱导和维持治疗：在第一个诱导周期的第1000至1、2和8天静脉注射奥妥珠单抗，剂量为15mg，诱导周期4至2每6周一次，然后在维持阶段每12周一次;口服阿卡替尼，每日两次剂量，每次100mg，从第二个诱导周期的第1天开始及其后连续给予;和维奈托克，在第三个诱导周期开始，日剂量为20mg，每周剂量在5周内增加至目标日剂量400mg。

   “从第4周期开始，患者接受了三重组合，”克莱默指出。

       试验的主要终点是诱导治疗结束时外周血uMRD小于10-4，在最后一个诱导周期开始后12周，在最后一次再妊娠中集中评估。

   “在最后的重新安置之后，这是试验的主要终点，[那里]是维持治疗，患者继续治疗，直到他们达到完全缓解和uMRD，”Cramer补充道。

      共有49名患者接受了合格筛查，但由于CLL（n = 3）和患者决定（n = 2）以外的诊断，1名患者未被纳入。由于发现另一名患者违反了资格标准，研究人群最终共有45名患者。

       中位年龄为60岁（范围，37-81），累积疾病评定量表评分中位数为2（范围，0-15）。“这是一个相当年轻的[患有]CLL的患者队列，只有一点合并症，”Cramer指出。“然而，该队列富含不良危险因素，包括四分之三的IGHV未突变患者[76%]，各三分之一有TP53异常[32%]和复杂核型[30%]。

       先前接受治疗的中位数为1，范围为1至4行。8%的患者既往接受过靶向药物，其中7例接受过BTK抑制剂，3例接受过维奈托克，3例接受过维奈托克加BTK抑制剂，3例患者接受过艾代拉利斯布（Zydelig）。

       在45名患者中，18人接受了去瘤治疗，27人未接受。45名患者接受了诱导治疗，其中2名患者因白细胞减少症（n=1，在第4周期）或中性粒细胞减少症，在第6周期）而提前停止治疗。43名患者继续接受维持治疗，其中9名患者因不良反应（n=6）、疾病进展（n=1）、计划的异基因干细胞移植（n=1。25名患者因达到uMRD而停止维持治疗，9名患者完成了整整2年的维持治疗。

       关于该试验诱导期的数据此前已公布。2截至2021年2月25日的数据截止日期，中位随访时间为13.8个月（四分位间距，10.4-14.4），所有患者均已完成诱导治疗。76%的患者（95%CI，61%-87%；P=.26）在三联体组合治疗6个月后，外周血中实现了uMRD，但未能达到预期的90%。

   “主要终点分析显示，所有患者都有反应，13名患者在6个周期，6个月的联合治疗的早期时间点已经达到了CR[完全缓解]，”Cramer说。“百分之七十六的患者在这个时间点达到了uMRD。现在，随着持续的维持治疗，我们看到反应有所改善——CR改善到44%，[最佳]uMRD的比率提高到93%。在最后一次维护分期时，客观缓解率为 95%。

   “如果你看看25名由于达到CR和uMRD而能够更早停止治疗的患者，你可以看到他们在治疗结束后很长一段时间内仍处于uMRD缓解状态，”Cramer指出。“到目前为止，我们看到6例MRD转换。

      在试验前已经接受靶向治疗的患者亚群（n = 21）中，其中10例先前接受过含维奈托克的方案，uMRD率分别为91%和90%。既往接受靶向治疗的患者总人群的30个月PFS率为89.6%。“我们看到，这两组的uMRD率没有太大区别，PFS也没有太大差异，”克莱默说。

      苯达莫司汀随后使用奥妥珠单抗、阿卡替尼和维奈托克的方案未导致累积或意外的毒性。

   “我们已经发布了诱导治疗的安全性数据。随着持续的维护治疗，没有什么新的东西可以期待，“克莱默说。“我们主要看到感染和血细胞减少，感染的主要原因是COVID-19。不幸的是，在这项试验中，有 1 名患者死于 COVID-19，但没有新的安全信号或其他累积毒性。COVID-19患者在治疗结束后18个月死亡。

      Cramer补充说，有计划启动3期CLL18试验，该试验将由3个组组成，并将招募所有未接受治疗的CLL患者，无论健康状况，合并症和疾病风险因素如何。A组将评估固定持续时间维奈托克加奥妥珠单抗12个月，B组将检查固定持续时间维奈托克加吡托替尼（Jaypirca）15个月，C组将评估MRD指导的维奈托克加吡托替尼方法15至36个月。