匹配调整分析显示，在CLL/SLL中，Acalabrutini/Obinutuzumab与Zanubrutinib相比，在没有17p缺失的情况下提供PFS益处

根据一项匹配调整后的研究结果，接受治疗的无17p缺失的幼稚慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞白血病（SLL）患者在接受calabrutinib（Calequence）加obinutuzumab（Gazyva）治疗后，与扎努鲁替尼（Brukinsa）单药治疗相比，2023年CLL国际研讨会上介绍的ELEVATE-TN（NCT02475681）和SEQUOIA（NCT03336333）3期试验的间接比较。

匹配后，接受阿克拉布替尼加奥比努单抗治疗的ELEVATE-TN患者（有效样本量[ESS]=124）获得了研究人员评估的95%（95%CI，90%-97%）的36个月无进展生存率（PFS），而接受扎努布替尼治疗的SEUOIA患者的PFS率为84%（95%CI）（n=241；HR，0.41；95%CI，0.23-0.74）。值得注意的是，与接受扎那鲁替尼治疗的患者相比，接受阿克拉布替尼单药治疗的患者（ESS=105）在研究者评估的36个月PFS发生率方面没有显著差异，分别为86%（95%CI，78%-91%）和84%（95%CI；79%-88%）（HR，0.91；95%CI，0.53-1.56）。

俄亥俄州立大学癌症综合中心血液学系助理教授Adam S.Kittai医学博士在演讲中表示：“目前，我们有两种第二代BTK抑制剂已被FDA批准用于CLL的治疗：acalabrutinib和zanubrutinib。”。“目前还没有计划对这两种药物进行比较的第三阶段临床试验。最终，当你没有计划第三阶段的临床试验时，很难知道该使用什么药物，尤其是当这两种药的作用机制如此相似时。这个项目的目的是对这两个药物进行比较，以帮助告知提供者何时可以适当使用这些药物是的，它们之间的毒性如何不同，以及它们之间的疗效是否不同。”

ELEVATE-TN以1:1:1的方式随机分配治疗幼稚CLL的患者接受阿克拉鲁替尼加奥比努单抗（n=179）、阿克拉鲁替尼单药治疗（n=179，或奥比努珠单抗加氯氮平（n=177）。在整个人群58.2个月（范围0.0-72.0）的中位随访中，与奥比努单抗加氯丙嗪相比，阿卡鲁替尼加奥比努珠单抗（HR，0.11；95%CI，0.07-0.16；P<.0001）和阿卡鲁替尼单药治疗（HR，0.21；95%置信区间，0.15-0.30；P<.001）在研究者评估的PFS方面都提供了显著的益处。在患有17p缺失和/或TP53突变疾病的患者中，就研究者评估的PFS而言，阿卡鲁替尼联合奥比努单抗（HR，0.19；95%CI，0.08-0.45；P<.0001）和阿卡鲁替尼单药治疗（HR，0.21；95%置信区间，0.09-0.50；P<0.0001）再次优于奥比努珠单抗联合氯霉素。

SEQUOIA以1:1的方式将CLL/SLL无17p缺失的患者随机分配接受扎努鲁替尼（n=241）或本达莫司汀加利妥昔单抗（Rituxan；n=238）。试验的最新结果显示，在中位随访43.7个月（范围0-60）时，扎努鲁替尼组未达到中位PFS，而本达莫司汀联合利妥昔单抗组为42.2个月（95%CI，38.4-49.8）（HR 0.30；95%CI，0.21-0.43；P<.0001）。为了对这两项试验进行比较分析，研究作者进行了一项未经固定、匹配调整的间接比较，以最大限度地减少各自研究人群之间的差异。首先，他们将Cox回归分析应用于ELEVATE-TN研究者评估的PFS数据，并确定了以下预后和/或预测变量：年龄；ECOG性能状态；比奈期；大病；β2；巨球蛋白；细胞减少；11q缺失；12三体；IGHV状态；和TP53突变。然后，根据预后/预测变量对在ELEVATE-TN中接受阿克拉布替尼治疗的患者的个体患者数据进行加权，以匹配在SEUOIA中接受扎努鲁替尼治疗患者的总体结果。

疗效分析检查了研究者评估的所有没有17p缺失的患者的PFS，这些患者使用最新的研究数据截止值进行了随机化，ELEVATE-TN为2021年10月，SEQUOIA为2022年10月。中位随访时间分别为58个月和44个月。研究人员进行了敏感性分析，以确定添加所有可能的变量是否会影响研究人员评估的PFS，无论这些变量是否是研究人员评估PFS的预测或预后。

研究人员指出，在匹配过程后，治疗组之间的匹配变量没有差异。此外，在非匹配变量方面，治疗组之间观察到的差异很小。

同时，安全性分析评估了不良反应（AE）的发生率，并报告了接受阿克拉布替尼加奥比努单抗（ESS=123）、阿克拉布替尼单药治疗（ESS=103）和扎努布替尼（n=240）的患者的AE比值比。研究人员使用了2020年9月的ELEVATE-TN数据截止值，因为它与2022年10月的SEUOIA数据截止值的中位随访最为接近；中位随访时间分别为47个月和44个月。在这种情况下，敏感性分析仅评估了匹配对安全性相关特征的影响，这些特征包括年龄、ECOG表现状态和细胞减少。

安全性分析的匹配后结果显示，与接受扎努鲁替尼单药治疗的患者相比，接受阿克拉布替尼加奥比努单抗治疗的患者患大多数类型AE的几率没有显著差异，除了阿克拉布替尼加奥珠单抗的任何级别的中性粒细胞减少症（比值比[OR]，2.19；95%可信区间，1.33-3.60）和任何级别的关节痛（比值比，2.33；95%置信区间，1.37-3.96）。与扎努布替尼相比，所有其他检查的AE的发生几率均降低或相似，在3级或以上心房颤动或扑动（or，0.30；95%CI，0.03-2.95）、3级或更高出血（or，0.37；95%可信区间，0.12-1.19）和3级或较高高血压（or，0.46；95%置信区间，0.17-1.20）方面观察到最显著的减少。

在阿克拉鲁替尼单药治疗与扎努鲁替尼单药疗法的比较中，阿克拉鲁替尼单用药治疗任何级别高血压的几率均显著低于扎努鲁替尼（OR，0.44；95%CI，0.20-0.99）。任何级别的心房颤动或扑动（or，1.69；95%可信区间，0.66-4.36）和任何级别的关节痛（or，1.38；95%置信区间，0.75-2.53）的or均倾向于扎努鲁替尼而非阿克拉布替尼。尽管研究人员确定这些差异不显著，但所有其他ORs都支持阿克拉布替尼单药治疗。

基泰说：“归根结底，你必须治疗眼前的病人。”。“无论出于何种原因，某些患者可能更喜欢阿克拉布替尼，有些患者更喜欢扎努布替尼。这项研究让我们对治疗CLL的临床医生感到放心，因为他们知道这些药物的疗效大致相似。

“我们有非常不同的分析研究的方法。我们应该用这些非常不同的方法来处理研究，试图回答否则无法回答的问题。也就是说，我很想进行阿克拉布替尼与扎努布替尼的随机3期临床试验，但我认为这永远不会发生。[因此]至少我们有这种分析来比较试验。”。[这些类型的分析]在血液病、实体瘤和普通内科中有广泛的应用，而我们没有数据。”