索托拉西组合在 KRAS G12C+ 转移性结直肠癌中产生 PFS 益处

与标准治疗（SOC）相比，KRAS G12C-突变的化学难治性转移性癌症（mCRC）患者使用索托拉西布（Lumakras）加帕尼单抗（Vectibix）的无进展生存期（PFS）有所改善，根据在2023年欧洲医学肿瘤学会大会（ESMO）上发表并发表在《新英格兰医学杂志》上的CodeBreaK 300 3期试验（NCT05198934）的初步分析结果。

这项多中心、开放标签、CodeBreaK 300试验将化疗难治性KRAS G12C阳性、转移性CRC患者以1:1:1的比例随机分配给先前使用KRAS G12C抑制剂的患者，接受960 mg KRAS G12C-抑制剂索托拉西布每日一次加EGFR抑制剂帕尼图单抗（n=53）、240 mg索托拉西布每日一天加帕尼图玛（n=53，或研究者对标准三氟吡啶/替吡拉西（TAS-102；n＝37）或瑞戈非尼（n＝14）的选择。

中位随访时间为7.8个月（范围0.1-13.9），数据截止日期为2023年6月19日，960 mg索托拉西布/帕尼图单抗、240 mg索托西布/帕尼图单抗和SOC组患者的中位PFS分别为5.6个月（95%CI，4.2-6.3）、3.9个月（95%CI，3.7-5.8）和2.2个月（95%CI，1.9-3.9）。960 mg索托拉西布/帕尼图单抗组与SOC组的疾病进展或死亡危险比（HR）为0.49（95%CI，0.30-0.80；P=.006）。240 mg索托西布/帕尼图单抗组和SOC组的病情进展或死亡风险比为0.58（95%CI，0.36-0.93；P=.03）。

意大利米兰IRCCS国家肿瘤研究所的报告作者Filippo Pietrantonio医学博士在一份新闻稿中表示：“有了这些新数据，索托拉西布和帕尼图单抗在两种剂量下在关键亚组中显示出一致的疗效，并支持将这两种生物标志物导向疗法相结合的生物学原理。”

此前，CodeBreaK 101 1b期试验（NCT0418583）证明，在化疗难治性mCRC患者中，索托拉西布加帕尼妥单抗的ORR为30%（95%CI，16.6%-46.5%）。

CodeBreaK 300纳入了在至少1种转移性疾病治疗前出现疾病进展或复发的成年患者，这些治疗必须包括氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康；然而，那些经历了不可接受的不良反应（AE）并有资格接受TAS-102或雷戈非尼作为下一条治疗线的患者（如果研究人员和医学监测人员认为合适的话）也被允许入选。2患者还需要有前瞻性中心分子测试证实的KRAS G12C突变，ECOG性能状态（PS）为0-2，以及适当的器官功能。

2022年4月19日至2023年3月14日期间，在12个国家的76个地点对219名患者进行了筛查。欧洲（65.6%）、亚洲（22.5%）、北美（10.6%）和其他地区（1.2%）共有160名符合条件的患者入选。SOC组的三名患者没有接受指定的治疗，也不包括在安全人群中。

索托拉西布每天口服一次。帕尼妥单抗每2周静脉注射6 mg/kg。每个治疗周期持续28天。TAS-102在28天周期的第1天至第5天和第8天至第12天以75mg/m2至最大80mg/m2的起始剂量口服给药，或者对于日本的患者以75mg/m2的最大剂量，基于三氟吡啶组分。雷戈拉非尼在第1天至第21天每28天口服一次。

该试验的主要终点是根据RECIST v1.1标准进行的盲法独立中心审查（BICR）的PFS。关键的次要终点包括根据RECIST v1.1标准的总生存率（OS）和总有效率（ORR）、有反应持续时间（DOR）、反应时间、每个BICR的疾病控制率（DCR）、安全性、生活质量和药代动力学。

在总体人群中，中位年龄为62.0岁（范围为34-82岁），49.4%的患者为男性。总的来说，60.0%、36.9%和3.1%的患者的ECOG PS分别为0、1和2。15%的患者既往接受过1种治疗，85.0%的患者既往至少接受过2种治疗。960 mg索托拉西布/帕尼图单抗组、240 mg索托西布/帕尼图单抗组和SOC组中，右侧肿瘤分别占45.3%、32.1%和29.6%。

960 mg索托拉西布/帕尼图单抗、240 mg索托西布/帕尼图单抗和SOC组的中位治疗持续时间分别为5.8个月（1.0-13.2）、4.1个月（0.9-10.1）和2.2个月（0.8-10.3）。总的来说，960 mg索托拉西布/帕尼图单抗组、240 mg索托西布/帕尼图单抗组和SOC组中分别有43.4%（n=23）、35.8%（n=19）和9.3%（n=5）的患者在数据截止日期后继续接受治疗。

在960 mg索托拉西布/帕尼图单抗、240 mg索托西布/帕尼图单抗和SOC组中，ORR分别为26.4%（95%置信区间，15.3%-40.3%）、5.7%（95%置信度，1.2%-15.7%）和0.0%（95%可信区间，0.0%-6.6%）。960 mg索托拉西布/帕尼妥单抗组中有一名患者（1.9%）获得完全缓解。此外，在960 mg索托拉西布/帕尼妥单抗组中，24.5%（n=13）、45.3%（n=24）和22.6%（n=12）的患者分别出现部分缓解（PR）、稳定疾病（SD）或进展性疾病（PD）。在240 mg索托拉西布/帕尼妥单抗组中，分别有5.7%（n=3）、62.3%（n=33）、24.5%（n=13）和3.8%（n=2）的患者出现PR、SD、PD或非完全反应/非进展性疾病。在SOC组中，46.3%（n=25）、31.5%（n=17）和1.9%（n=1）的患者分别患有SD、PD或非完全反应/非进展性疾病。

此外，960 mg索托拉西布/帕尼图单抗组、240 mg索托西布/帕尼图单抗组和SOC组中分别有3.8%（n=2）、1.9%（n=1）和20.4%（n=11）的患者未进行评估，960 mg索托拉西布/帕尼亚图单抗组及240 mg索托西布/帕纳图单抗组中各有1名患者在基线时没有可评估的疾病。

960 mg索托拉西布/帕尼妥单抗组的中位DOR为4.4个月（95%CI，3.6–未达到），其他组由于反应不足而无法评估。960 mg索托拉西布/帕尼图单抗组和240 mg索托西布/帕尼图单抗组的中位反应时间分别为2.1个月（1.9-3.9）和1.8个月（1.7-1.9）。960 mg索托拉西布/帕尼图单抗、240 mg索托西布/帕尼图单抗和SOC组的DCR分别为71.7%（95%CI，57.7%-83.2%）、67.9%（95%CI）、53.7%-80.1%和46.3%（95%CI、32.6%-60.4%）。

截至数据截止日期，OS数据尚未成熟，34.4%（n=55）的患者已经死亡。然而，观察到与SOC组相比，有利于960 mg索托拉西布/帕尼妥单抗组（HR，0.77；95%CI，0.40-1.45）和240 mg索托西布/帕尼妥单抗组的趋势（HR，0.91；95%CI，0.48-1.71）。

总的来说，在960 mg索托拉西布/帕尼图单抗、240 mg索托西布/帕尼图单抗和SOC组中，94.3%（n=50）、96.2%（n=51）和82.4%（n=42）的患者发生了治疗相关AE（TRAE）。960 mg索托拉西布/帕尼图单抗组、240 mg索托西布/帕尼图单抗组和SOC组中，分别有35.8%、30.2%和43.1%的患者出现3级或更高TRAE，3.8%、0%和3.9%的患者出现4级或更大TRAE。此外，960 mg索托拉西布/帕尼图单抗组5.7%的患者出现严重AE，SOC组7.8%的患者发生严重AE，240 mg索托西布/帕尼图单抗组无患者发生严重AEs。此外，未报告导致死亡的不良事件。

在960 mg索托拉西布/帕尼妥单抗组中，分别有60.4%和92.5%的患者出现索托拉西布和帕尼妥珠单抗相关AE。在240 mg索托拉西布/帕尼妥单抗组中，分别有64.2%和94.3%的患者出现索托拉西布和帕尼妥珠单抗相关AE。

在960 mg索托拉西布/帕尼图单抗、240 mg索托西布/帕尼图单抗和SOC组中，分别有3.8%、1.9%和2.0%的患者发生TRAE导致任何治疗中断。此外，分别有18.9%、17.0%和17.6%的患者需要减少剂量。任何治疗的剂量中断分别发生在35.8%、30.2%和39.2%的患者中。

960 mg索托拉西布/帕尼图单抗组、240 mg索托西布/帕尼图单抗组和SOC组中，皮肤和皮下组织疾病分别发生在83.0%、84.9%和21.6%的患者中。

在960 mg索托拉西布/帕尼妥单抗组中，最常见的不良事件是贫血（任何级别，1.9%；级别≥3，1.9%）、腹泻（20.8%；3.8%）、恶心（11.3%；1.9%）、呕吐（5.7%；0%）、口腔炎（5.7%，0%）、疲劳（7.5%；0%），粘膜炎症（7.5%，0%），乏力（5.7%、0%），干燥（5.7%和0%），毛囊炎（15.1%；0%，低镁血症（28.3%；5.7%）、食欲下降（5.7%；0%）、低钙血症（5.7%，1.9%）、皮疹（28.3%，5.7%），痤疮样皮炎（22.6%，11.3%）、皮肤干燥（18.9%，0%）、瘙痒症（15.1%，0%。

在240 mg索托拉西布/帕尼妥单抗组中，最常见的AE是贫血（任何级别，7.5%；级别≥3，1.9%）、血小板减少症（3.8%；0%）、腹泻（18.9%；5.7%）、恶心（17.0%；3.8%）、呕吐（11.3%；0%），口腔炎（7.5%；0%），中性粒细胞计数下降（3.8%；0%）、低镁血症（30.2%；7.5%）、食欲下降（5.7%；1.9%，高血压（1.9%；0%）。

SOC组中，最常见的AE为贫血（任何级别，19.6%；≥3级，5.9%）、血小板减少症（7.8%；2.0%）、白细胞减少症（780%；2.0%，体重下降（5.9%；0%），中性粒细胞计数下降（7.8%；3.9%。

研究人员报告称，索托拉西布和帕尼图单抗的药代动力学与先前研究中观察到的药代学一致，并且在2个索托拉西布剂量水平下观察到类似的药物暴露。此外，研究人员报告索托拉西布和帕尼图单抗之间没有药代动力学药物间相互作用。