阿米凡他单抗组合改善EGFR突变NSCLC与奥希替尼的结局

研究人员强调，根据2023年欧洲医学肿瘤学会大会（ESMO）上发表的3期MARIPOSA试验（NCT04487080）的数据，在晚期EGFR突变的非小细胞肺癌NSCLC）患者中，使用阿米万塔单抗-vmjw（Rybrevant）加拉扎替尼（Leclaza）比奥西替尼（Tagrisso）可降低30%的疾病进展或死亡风险。

在22.0个月的中位随访中，联合用药的中位无进展生存期（PFS）为23.7个月（95%CI，19.1-27.7），单独使用奥西替尼的中位生存期为16.6个月（95%CI，14.8-18.5）（HR，0.70；95%CI，0.58-0.85；P<.001）。联合用药的12个月和24个月PFS发生率分别为73%和48%，单独使用奥西替尼时分别为65%和34%。拉泽替尼单药治疗的中位PFS为18.5个月（95%CI，14.8-2.1）。

此外，与单独使用奥西替尼相比，联合用药可将颅外进展或死亡的风险降低32%。联合用药的中位颅外PFS为27.5个月（95%CI，22.1-不可评估[NE]），单独使用奥西替尼的中位颅内PFS为18.5个月，95%CI，16.5-20.3（HR，0.68；95%CI，0.56-0.83；P<.001）。联合用药的12个月和24个月颅外PFS发生率分别为77%和53%，单独使用奥西替尼时分别为67%和38%。

中期总生存期（OS）虽然尚未成熟，但显示出有利于联合用药的趋势（HR，0.80；95%CI，0.61-1.05；P=.11）。联合用药和单独使用奥西替尼的24个月PFS估计率分别为74%和69%。

韩国首尔延世癌症中心教授、主要研究作者Byoung Chul Cho医学博士在介绍数据时表示：“Amivantamab加lazertinib代表了一线EGFR突变晚期NSCLC患者的新护理标准。”。

奥西美替尼是治疗约15%至50%的EGFR突变型晚期NSCLC患者的标准一线疗法。然而，对治疗的抵抗仍然是一个未得到满足的需求。

Amivantamab是一种EGFR-MET双特异性抗体，具有针对多种EGFR和MET改变的免疫细胞导向活性。拉泽替尼是一种高度选择性的中枢神经系统渗透剂，耐受性良好，是第三代EGFR TKI，是理想的组合伙伴。

通过结合这两种药物，研究人员希望看到对抗耐药性机制的活性得到改善，从而在不需要化疗的情况下改善结果。

此前，CHRYSALIS 1期试验（NCT02609776）的研究结果显示，在20名治疗幼稚、EGFR突变的晚期NSCLC患者中，联合用药的客观有效率（ORR）为100%。中位随访时间为33.6个月，一半患者仍在接受治疗。3

对于MARIPOSA的3期试验，资格标准要求患者接受幼稚、局部晚期或转移性NSCLC的治疗；记录的EGFR外显子19缺失或L858R突变；以及ECOG性能状态（PS）为0或1。

根据EGFR突变类型（外显子19缺失vs L858R突变）、亚裔（是vs否）和脑转移史（是vs无）对患者进行分层。共有1074名患者以2:2:1的比例随机分为阿米万塔单抗加拉泽替尼（n=429）、单用奥西替尼（n=429）或单用拉泽替尼（n=216）。Cho指出，单剂拉泽替尼组被包括在内，以评估每种单剂对组合的贡献。

Amivantamab在最初的4周内每周给药1050 mg（如果80 kg，则为1400 mg），然后每2周给药一次；拉泽替尼的给药剂量为每天240毫克；奥西替尼以标准80mg每日一次的剂量给药。所有患者都必须进行连续的脑部核磁共振成像。

主要终点是根据RECIST v1.1联合用药与奥西替尼的标准，通过盲法独立中心审查得出的PFS。次要终点包括OS、ORR、反应持续时间（DOR）、首次后续治疗后的PFS（PFS2）、症状性PFS、颅内PFS和安全性。

三组患者的基线特征平衡良好。在联合治疗组中，患者的中位年龄为64岁（范围为25-88岁）。大多数患者为女性（64%）和亚洲人（58%）。此外，大多数患者的ECOG PS为1（67%），无吸烟史（70%），无脑转移史（59%），EGFR外显子19缺失（60%），腺癌（97%）。在奥西替尼单药治疗组中，患者的中位年龄为63岁（范围为28-88岁）。大多数患者为女性（59%）和亚洲人（59%）。同样，大多数患者的ECOG PS为1（65%），无吸烟史（69%），无脑转移史（60%），EGFR外显子19缺失（60%）和腺癌（97%）。

其他结果显示，PFS在所有预定义的亚组中都有益处。具体而言，无论是否存在脑转移，患者的PFS获益都是一致的。在有脑转移史的患者中，联合用药的中位PFS为18.3个月（95%CI，16.6-23.7），而单独使用奥西替尼的中位FS为13.0个月，95%CI，12.2-16.4（HR，0.69；95%CI，0.53-0.92），联合用药的中位PFS为27.5个月（95%CI，22.1-NE），而单独使用奥西替尼的中位FS为19.9个月（95%CI，16.6-22.9）（HR，0.69；95%CI，0.53-0.89）。

值得注意的是，与奥西替尼单药治疗组（48%）相比，联合治疗组中更多的患者在数据截止时仍有反应（62%）。Cho表示，联合用药的DOR中位数为25.8个月（95%CI，20.1-NE），而单独使用奥西替尼的DOR中值为16.8个月（95%CI，14.8-1.5），“表明耐药和进展的时间更长”。

联合用药的所有应答者的ORR为86%（95%CI，83%-89%），而单独使用奥西替尼的ORR则为85%（95%CI，81%-88%）。经确认的应答者联合用药的ORR为80%（95%CI，76%-84%），而单独使用奥西替尼的ORR则为76%（95%CI：71%-80%）。在联合组中，最佳反应包括完全反应（CR；7%）、部分反应（PR；79%）、稳定疾病（SD；7%）和进行性疾病（PD；2%）；5%的患者为NE。在奥西替尼组中，最佳反应包括CR（4%）、PR（81%）、SD（10%）和PD（3%）；NE患者占3%。

联合用药还将第二次疾病进展或死亡的风险降低了25%（HR，0.75；95%CI，0.58-0.98；P=0.03）。在24个月时，联合用药组72%的患者没有第二次进展，而奥西替尼单药组为64%。Cho表示，在联合治疗组接受额外治疗的98名患者中，最常见的第一次后续治疗是EGFR TKI（49%）和化疗（33%）。在随后接受奥西替尼单药治疗组治疗的137名患者中，最常见的二线治疗是化疗（39%）和EGFR TKI（27%）。

联合用药的中位治疗持续时间为18.5个月，而奥西替尼的中位持续时间为18.0个月。

关于安全性，联合用药组75%的患者发生3级或以上不良反应（AE），而奥西替尼组43%的患者发生不良反应。联合治疗组和单药治疗组分别有49%和33%的患者出现严重AE。导致死亡的AE分别发生在8%和7%的患者中。值得注意的是，与奥西替尼组相比，联合用药组至少有一半的患者出现AE，导致治疗中断、减少或中止。

联合用药组最常见的治疗相关AE（TRAE）包括甲沟炎、皮疹、腹泻、痤疮样皮炎、口腔炎、瘙痒症、低白蛋白血症、外周水肿、输液相关反应、丙氨酸氨基转移酶升高、便秘、天冬氨酸氨基转移酶增加、新冠肺炎、食欲下降、贫血、恶心、低钙血症和咳嗽。

Cho补充说，两组间质性肺病和肺炎的发病率仍然很低，约为3%。

静脉血栓栓塞症（VTE）是一种特别令人感兴趣的AE，在联合治疗组的患者中，总体发生率为37%（1级，1%；2级，25%；3级，10%；4级，0.5%；5级，0.5%）。首次VTE事件的中位发病时间为84天，大多数患者（62%）在治疗的前4个月内发生事件。Cho表示，在正在进行的评估联合用药的试验中，现在建议在治疗的前4个月进行预防性剂量的抗凝治疗。

阿米万塔单抗加拉泽替尼的EGFR和MET相关AE和静脉血栓事件发生率较高，但大多数为1级和2级。Cho总结道：“（我们也看到）由于10%的TRAE而很少中断。”。