伊布替尼/硼替佐米组合展示对R/R MCL的持久疗效和高风险特征

根据发表在《电子临床医学》上的1/2期试验（NCT02356458）的数据，伊布替尼（Imbruvica）和硼替佐米（Velcade）的组合在复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）和高危特征（如Ki-67超过30%、母细胞或多形性变体、p53过表达以及TP53突变和/或缺失）的患者中引发了持久的反应。

在可评估的患者（n=55）中，双抗体的总有效率（ORR）为81.8%（90%CI，71.1%-89.8%），符合试验的主要终点。在有反应的患者中，16.4%的患者实现了完全缓解（CR），5.5%的患者出现了未经证实的CR（CRu），60.0%的患者出现部分缓解（PR），9.1%的患者病情稳定（SD）；7.3%的患者经历了进行性疾病（PD）。在持续维持伊布替尼的情况下，ORR增加到87.3%（90%CI，77.4%-93.9%）。最佳反应包括34.5%的患者CR、7.3%的CRu、45.5%的PR和5.5%的SD；在这一阶段，7.3%的患者出现PD。

双联治疗达到最佳反应的中位时间为2.4个月（95%CI，2.1-4.0）。中位随访25.4个月（95%CI，22.4-31.9）时，中位反应持续时间（DOR）为22.7个月（95%CI，12.3-NA。

中位无进展生存期（PFS）为18.6个月（95%CI，12.5-NA）。在那些以CR/CRu为最佳反应的患者中，中位PFS为32.9个月（95%CI，9.33-NA）；在经历PR的患者中，中位PFS为24.5个月（95%CI，9.92-NA）。中位总生存期（OS）尚未达到（NR；95%CI，36.1-NR）。

研究作者写道：“通过这项由研究人员发起的试验，我们为伊布替尼和硼替佐米这两种公认的药物联合治疗MCL患者的价值提供了临床证据。”。“总的来说，我们表明这种组合是治疗复发或难治性MCL患者的一种积极方案。我们建议这种组合是一种新的有效选择，尤其是对于具有生物学高风险特征的MCL患者，并作为未来结合适当生物标志物的3期试验的对照。

该试验纳入了经中央确认的MCL诊断为复发或难治的患者，这些患者在接受了2种化疗后。该方案于2016年12月进行了修订，从最多2条既往治疗线改为任何数量的既往治疗。

排除先前接触过伊布替尼或硼替佐米、患有中枢神经系统疾病、先前治疗的2级或更高级别神经病变且需要抗凝的患者，以及患有活动性乙型或丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒的患者。

研究参与者接受了6个周期的伊布替尼加硼替佐米治疗，然后用伊布替尼来维持治疗。

研究的第1阶段部分采用了3+3剂量递增设计，其关键目标是确定推荐的第2阶段双剂剂量。硼替佐米以固定剂量给药，加上伊布替尼，每日420 mg，持续21天（剂量水平1）或560 mg（剂量水平2）。主要终点是评估循环1中的剂量限制毒性。2期部分采用Simon的两阶段最小-最大设计，主要终点为CT或MRI评估的ORR。

在可评估疗效的患者（n=55）中，患者的中位年龄为71岁（范围为47-90岁）。大多数患者为男性（78%），ECOG表现状态为0（75%）。此外，63.6%的患者以前接受过1种治疗，27.3%接受过2种治疗，5.5%接受过3种治疗，3.6%接受过5种治疗。29%的患者接受了BEAM大剂量化疗，并接受了自体干细胞移植。

其他数据显示，在Ki67高于30%（n=28）的患者中，联合用药的ORR为68%，而Ki-67低于30%（n=24）的患者为96%。在有胚细胞样/多形性疾病的患者（n=9）中，ORR为56%，而在没有胚细胞样疾病的患者中为87%（n=46）。在p53异常状态（n=16）与正常状态（n=23）的患者中，ORR分别为81%和87%。在具有上述任何特征的患者（n=34）中，ORR为74%，而在没有上述特征的患者中为91%（n=11）。

在维持阶段，Ki-67高于30%的患者的ORR为79%，而Ki67低于30%的患者为96%。有和没有卵裂球/多形性疾病的患者的ORR分别为67%和91%；具有异常或正常p53状态的患者分别经历81%和96%的ORR。具有上述任何高危特征的患者的ORR为82%，而没有的患者为91%。

总人群（n=55）最常见的不良反应包括腹泻（47.3%）、血小板计数下降（41.8%）、疲劳（40%）、发烧（29.1%）、周围感觉神经病变（25.5%）、恶心（21.8%）、注射部位反应（21.8%，结膜炎（14.5%）、咳嗽（14.5%。