维罗非尼\佐博伏（vemurafenib） - 适应症、剂量、警告和注意事项

某些类型的黑色素瘤涉及一种特定类型的皮肤癌，其异常的“BRAF”（B-Raf 原癌基因）基因已迁移到身体的其他部位，或无法通过手术切除;维罗非尼是一种处方药。具有健康 BRAF 基因的黑色素瘤对维罗非尼治疗无反应。此外，一种特定形式的 Erdheim-Chester 病，一种发生一种白细胞过度产生的疾病，可以用它来治疗。维罗非尼属于激酶抑制剂类药物。它通过阻止指示癌细胞增殖的复杂蛋白质的作用来发挥作用。这有助于遏制或阻止癌细胞的扩散。维罗非尼在18岁以下儿童中的安全性和有效性尚不清楚。

维罗非尼的适应症：

转移性或不可切除的黑色素瘤 - Vermurafenib 被推荐用于治疗被确定为具有美国食品和药物管理局 （FDA） 批准的 BRAF V600E 突变测试的转移性或无法治愈的黑色素瘤患者。维罗非尼的局限性在于不推荐用于治疗野生型 BRAF 黑色素瘤患者。

Erdheim-Chester 病症 - 推荐使用 Vemurafenib 治疗具有 BRAF V600 突变的 Erdheim-Chester 病 （ECD） 患者。

维罗非尼如何工作？

BRAF 基因在大约 50% 的黑色素瘤中发生改变，导致细胞过度产生 BRAF 蛋白。这种蛋白质促进癌细胞的生长和分裂。通过专注于这种蛋白质，维罗非尼可以减缓或停止癌细胞的生长。口服药物维罗非尼抑制突变的BRAF-丝氨酸-苏氨酸激酶。维罗非尼作为竞争性抑制剂与BRAF突变物种相互作用，对BRAF V600E突变特别有效。维罗非尼通过阻断下游途径来抑制肿瘤的生长，最终导致细胞凋亡。当用于对抗携带野生型 BRAF 突变的黑色素瘤细胞系时，维罗非尼没有抗肿瘤作用。

警告和注意事项：

皮肤恶性肿瘤：

在试验 1 中服用维罗非尼的患者皮肤鳞状细胞癌、角化棘皮瘤和黑色素瘤的发生率高于对照组。在维罗非尼组中，皮肤鳞状细胞癌（cuSCC）和角化棘皮瘤的病例比达卡巴嗪组多24%。年龄（65 岁及以上）、既往皮肤癌和长时间暴露在阳光下都是使用维罗非尼的临床研究中发现的皮肤鳞状细胞癌的可能危险因素。

建议利用皮肤病理学分析和切除来处理有问题的皮肤病变。停用维罗非尼后，患者应考虑接受为期六个月的皮肤病学监测。使用维罗非尼的患者可能会发展为头颈部非皮肤鳞状细胞癌。使用维罗非尼的患者应谨慎观察是否有任何新的非皮肤鳞状细胞癌。

BRAF 野生型黑色素瘤的肿瘤促进：

体外试验表明，用BRAF抑制剂处理的BRAF野生型细胞矛盾地激活MAP（丝裂原活化蛋白）激酶信号传导并促进细胞增殖。在开始使用维罗非尼治疗之前，确认肿瘤样本中是否存在BRAF V600E突变至关重要。

超敏反应：

维罗非尼在治疗期间和恢复治疗后都会引起过敏反应和其他严重的超敏反应。还报告了低血压、嗜酸性粒细胞增多的药物反应和全身症状、广泛的皮疹、红斑和严重的超敏反应（DRESS 综合征）。有严重超敏反应的患者应永久停止服用维罗非尼。

皮肤反应：

服用维罗非尼的患者可能会出现严重的皮肤反应，例如史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒性表皮坏死松解症。有严重皮肤反应的患者应永久停止服用维罗非尼。

QT间期延长：

在既往接受过治疗且也具有 BRAF V600E 突变的转移性黑色素瘤患者中，观察到浓度依赖性 QT 间期延长。室性心律失常（如尖端扭转型室性心动过速）的可能性可能随着 QT 间期延长而增加。不可逆电解质失衡、QTc 值超过 500 ms、长 QT 综合征或服用已知会延长 QT 间期的药物的患者不应开始治疗。15 天后评估心电图（心电图）和电解质（包括钾、镁和钙），治疗前三个月每月一次，之后每三个月评估一次，或根据临床需要更频繁地评估，在治疗开始前后或维罗非尼剂量改变后用于 QTc 延长。

QTc > 500 ms 的患者应停止使用 Vemurafenib。返回 QTc 后，500 毫秒（即 2 级）以较低剂量重新开始。如果出现 QTc 间期并且仍然超过 500 毫秒，并且与治疗前读数相比增长超过 60 毫秒，请立即停止服用维罗非尼。QT间期延长可诱发心脏问题，如缓慢性心律失常、充血性心力衰竭和电解质异常。

肝：

使用维罗非尼时，可能会发生导致功能性肝功能损害的肝脏损伤，例如凝血功能障碍或其他器官衰竭。碱性磷酸酶、转氨酶和胆红素应在开始治疗前给予，在接受治疗期间每月给予一次，或在临床需要时给予。通过减少剂量、停止治疗或停止治疗来管理实验室中的不一致。Ipilimumab 和 Vemurafenib 联合使用尚未被证明是安全有效的。在一项剂量探索试验中，大多数同时接受 Ipilimumab 和 Vemurafenib 治疗的患者出现转氨酶和胆红素 3 级升高。

光敏性：

服用维罗非尼的患者可能会出现轻度至重度的光敏性。鼓励患者在外出时使用SPF至少为30的润唇膏以及广谱UVA和UVB防晒霜。

眼科反应：

在接受维罗非尼治疗的患者中，葡萄膜炎、视力模糊和畏光均有报道。在接受维罗非尼治疗的患者的临床试验中，他们报告经历了葡萄膜炎，包括虹膜炎，而不是达卡巴嗪组的个体。为了治疗葡萄膜炎，可能需要使用类固醇和散瞳滴眼液。留意患者的葡萄膜炎症状。

对胎儿的毒性：

当给予孕妇时，维罗非尼因其作用方式而有可能伤害胎儿。应向准妈妈提供有关潜在胎儿风险的信息。应建议具有生育能力的女性在接受维罗非尼药物治疗期间和最后一次给药后两周内采取有效的避孕措施。

辐射召回和辐射敏化：

在接受维罗非尼治疗之前、期间或之后接受过放疗的患者报告了辐射敏感性和回忆。在某些情况下，皮肤和内脏器官严重受累。据报道，内脏器官受累的患者经历了致命的情况。当维罗非尼同时或放疗后给药时，应密切观察患者。

肾功能衰竭：

维罗非尼可引起肾功能衰竭，包括急性间质性肾炎和急性肾小管坏死。在转移性黑色素瘤临床试验中，26% 的维罗非尼治疗患者和 5% 的达卡巴嗪治疗患者出现 1 至 2 级肌酐;3-4级肌酐升高发生于1.2%的维罗非尼治疗患者和1.1%的达卡巴嗪治疗患者。在开始维罗非尼用药之前和之后定期检查血清肌酐水平。

足底筋膜炎纤维瘤病和掌腱膜挛缩：

对于维罗非尼，已经报道了掌腱膜挛缩和足底筋膜纤维瘤病。大多数掌腱膜挛缩症病例为轻度至中度，但也有严重失能病例的报道。

给药和用法用量：

黑色素瘤患者选择治疗 - 在开始维罗非尼治疗之前，确认黑色素瘤肿瘤样本中是否存在 BRAF V600E 突变。

维罗非尼应口服，随餐或不随餐均可，剂量为每 12 小时 960 毫克。一个人可以在下一次给药前最多 4 小时服用错过的剂量。维罗非尼应给予患者，直至出现不可接受的副作用或疾病进展。如果服用维罗非尼后发生呕吐，患者不应服用第二剂;相反，他们应该按计划服用下一剂。它不应该被咀嚼或压碎。

维罗非尼在特定人群中的使用：

用于肝功能不全患者：

维罗非尼的药代动力学受肝功能损害的影响，但这尚未在正式的临床研究中得到检验。根据群体药代动力学分析，不建议轻度和中度肝功能损害患者改变剂量。维罗非尼的正确剂量尚未确定在严重肝功能损害患者中的剂量。

在肾功能不全患者中的用法：

在正式的临床研究中尚未评估肾功能损害对维罗非尼药代动力学的影响。根据群体药代动力学分析，不建议轻度和中度肾功能不全患者改变剂量。对于严重肾功能不全的患者，没有明确的维罗非尼剂量。

孕妇用法：

当给予孕妇时，维罗非尼因其作用方式而有可能伤害胎儿。据报道，维罗非尼通过胎盘传给胎儿，但没有关于孕妇使用维罗非尼的数据来评估该药物的风险。维罗非尼暴露水平足以完全解决其对孕妇的潜在毒性，这在动物中是无法完成的。告知准妈妈胎儿受损的可能性。

对于指定的人群，尚不清楚严重出生异常和流产的基线风险是多少。在剂量高达250mg/kg/天的大鼠胎儿中（根据AUC，大约是960毫克临床暴露量的1.3倍，每天两次）和兔胎儿，剂量高达450毫克/千克/天（大约是临床暴露量的0.6倍，960毫克，每日两次），维罗非尼没有显示出发育毒性的证据。维罗非尼有可能从母亲传给发育中的婴儿，因为胎儿的药物水平是母体水平的3%至5%。

在儿童中的用法：

维罗非尼尚未被证明在儿科患者中安全或有效。六名患有转移性或无法治愈的黑色素瘤和 BRAF V600 突变的青少年（15-17 岁）接受了维罗非尼的研究。维罗非尼剂量高达960mg，每日两次，不足以达到最大耐受剂量。没有新的安全警告信号。这六名青少年患者的维罗非尼稳态暴露通常与成人相当。

在老年患者中的用法：

在维罗非尼的临床研究中，没有足够的老年受试者来确定他们的反应是否与年轻受试者不同。

在哺乳期患者的用法：

没有关于维罗非尼在母乳中的存在、对哺乳婴儿的影响或对产奶量的影响的信息。鼓励女性在维罗非尼治疗期间和最终给药后两周内不要母乳喂养，因为母乳喂养的婴儿有发生严重不良反应的风险，包括严重的皮肤反应、QT 间期延长、恶性肿瘤、肝毒性、光敏性和眼科毒性。

在有性生殖女性和男性中的用法：

当给予孕妇时，维罗非尼因其作用方式而有可能伤害胎儿。鼓励性活跃的女性在服用维罗非尼期间和最后一次给药后两周内采取可靠的避孕措施。