最新3期试验揭示了NSCLC治疗的新标准

据研究人员称，最近几项 3 期试验的数据支持非小细胞肺癌 （NSCLC） 标准护理的变化。

MARIPOSA试验结果表明，阿米万他单抗联合拉泽替尼是晚期EGFR突变NSCLC患者新的一线治疗标准。

MARIPOSA-2 试验表明，对于奥希替尼或之后出现疾病进展的晚期 EGFR 突变型 NSCLC 患者，应将阿米万他单抗联合化疗视为一种新的治疗标准。

PAPILLON试验结果表明，阿米万他单抗联合化疗代表了EGFR外显子20插入突变NSCLC患者一线治疗的新标准。

LIBRETTO-431 试验表明，selpercatinib 应被视为 RET 融合阳性晚期 NSCLC 的一线标准治疗。4

KEYNOTE-167 试验的结果表明，新辅助帕博利珠单抗联合化疗，然后辅助帕博利珠单抗，应该是早期 NSCLC 的标准治疗。

所有这些试验的结果最近在 2023 年 ESMO 大会上公布。

MARIPOSA：阿米万他单抗加拉泽替尼与奥希替尼

在MARIPOSA试验中，与奥希替尼单药治疗相比，阿米万他单抗联合拉泽替尼显著改善了既往未经治疗的晚期EGFR突变NSCLC患者的无进展生存期（PFS）。

该试验（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT04487080）招募了 1074 名初治、EGFR 突变、局部晚期或转移性 NSCLC 患者。患者被随机分配接受阿米万他单抗加拉泽替尼（n=429）、单独奥希替尼（n=429）或单独使用拉泽替尼（n=216）。

中位随访时间为22.0个月。该研究的主要终点是通过盲法独立中心审查（BICR）得出的PFS。

阿米万他单抗联合拉泽替尼组的中位PFS为23.7个月，奥希替尼组的中位PFS为16.6个月（HR，0.70;95%CI，0.58-0.85;第<.001页）。12个月PFS率分别为73%和65%。24个月PFS率分别为48%和34%。

阿米万他单抗联合拉泽替尼组的中位颅外PFS为27.5个月，奥希替尼组的中位颅外PFS为18.5个月（HR，0.68;95%CI，0.56-0.83;第<.001页）。24个月颅外PFS率分别为53%和38%。

阿米万他单抗联合拉泽替尼组的总缓解率（ORR）为86%，奥希替尼组为85%。中位缓解持续时间分别为25.8个月和16.8个月。

首次后续治疗后的24个月PFS率（PFS2）分别为阿米万他单抗联合拉泽替尼组和奥希替尼组64%（HR，0.75;95%CI，0.58-0.98;P =.03）。

总生存期（OS）数据尚不成熟，但阿米万他单抗联合拉泽替尼有改善OS的趋势。阿米万他单抗联合拉泽替尼组的24个月OS率为74%，奥希替尼组的24个月OS率为69%（HR，0.80;95%CI，0.61-1.05;P =.11）。

这些结果表明，阿米万他单抗联合拉泽替尼代表了晚期EGFR突变NSCLC患者新的一线护理标准，根据研究主持人，韩国首尔延世大学的Byoung Chul Cho博士。

然而，Cho 博士指出，3 级或更高级别的治疗中出现的不良事件 （AE） 在阿米万他单抗-拉泽替尼组中比在奥希替尼组中更常见——分别为 75% 和 43%。

联合治疗组和奥希替尼组分别有10%和3%的患者发生治疗相关不良事件导致停药。在接受奥希替尼治疗的患者中腹泻更常见，但甲沟炎、皮疹和低白蛋白血症在阿米万他单抗联合拉泽替尼组更常见。

特别值得关注的不良事件是静脉血栓栓塞 （VTE），阿米万他单抗-拉泽替尼组 37% 的患者和奥希替尼组 9% 的患者发生。联合治疗组因VTE而停止治疗的发生率为3%，奥希替尼组为0.5%。

在研究期间，阿米万他单抗-拉泽替尼组只有 1% 的患者和奥希替尼组均未使用抗凝剂，阿米万他单抗-拉泽替尼组的大多数静脉血栓栓塞发生在治疗的前 4 个月内。

“因此，在正在进行的阿米万他单抗加拉泽替尼试验中，现在建议在治疗的前 4 个月使用预防性剂量抗凝治疗，”Cho 博士说。

“我们需要更好地了解这种新疗法对患者生活质量的影响，特别是考虑到治疗持续时间长，”波士顿马萨诸塞州总医院的研究讨论者Zosia Piotrowska医学博士说。

她指出，阿米万他单抗加拉泽替尼的停药率较高。“早期停用amivantamab有什么影响？”她问道。“我认为这对于评估以更好地了解患者是否需要在一线治疗期间继续使用amivantamab非常重要。”

MARIPOSA-2：奥希替尼后阿米万他单抗联合化疗

在MARIPOSA-2试验中，阿米万他单抗联合化疗在既往接受过奥希替尼治疗的晚期EGFR突变NSCLC患者中，比单独化疗改善了结局。

该试验（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT04988295）招募了局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC患者，这些患者在奥希替尼单药治疗期间或之后疾病进展。患者被随机分配接受卡铂加培美曲塞化疗 （n=263）、阿米万他单抗联合化疗 （n=131） 或阿米万他单抗加拉泽替尼联合化疗 （n=263）。

最初，接受阿米万他单抗联合拉泽替尼和化疗的患者同时接受治疗。然而，这些患者的血液学毒性增加，促使研究人员修改方案，以便在化疗完成后开始使用拉泽替尼。在阿米万他单抗-拉泽替尼化疗组的 263 例患者中，166 例同时接受拉泽替尼治疗，97 例在化疗后接受拉泽替尼治疗。

中位随访时间为8.7个月。双主要终点是 BICR 对比阿米万他单抗化疗的 PFS，以及阿米万他单抗-拉泽替尼化疗对比化疗的 PFS。

化疗组的中位PFS为4.2个月，阿米万他单抗化疗组的中位PFS为6.3个月（HR，0.48;95%CI，0.36-0.64;P <.001），阿米万他单抗-拉泽替尼化疗8.3个月（HR，0.44;95% CI，0.35-0.56;第<.001页）。

化疗组的中位颅内PFS为8.3个月，阿米万他单抗化疗组为12.5个月（HR，0.55;95%CI，0.38-0.79;P =.001），阿米万他单抗-拉泽替尼化疗组 12.8 个月 （HR， 0.58;95% CI， 0.44-0.78;第<.001页）。

化疗组的ORR为36%，阿米万他单抗化疗组为64%（P <.001），阿米万他单抗-拉泽替尼化疗组为63%（P <.001）。中位缓解持续时间分别为5.6个月、6.9个月和9.4个月。

阿米万他单抗化疗有改善OS的趋势（HR，0.77;95%CI，0.49-1.21），但阿米万他单抗-拉泽替尼化疗没有改善OS（HR，0.96;95%CI，0.67-1.35）。

阿米万他单抗-拉泽替尼化疗组的 3 级或更高级别治疗中出现的 AE 发生率为 92%，阿米万他单抗化疗组为 72%，化疗组为 48%。

与接受阿米万他单抗联合化疗（分别为 45%、15% 和 10%）或单独化疗（分别为 21%、9% 和 0%）的患者相比，接受阿米万他单抗-拉泽替尼化疗的患者发生 3 级或更高级别中性粒细胞减少症 （55%）、血小板减少症 （37%） 和皮疹 （15%） 的发生率更高。

这些结果表明，阿米万他单抗联合化疗应被视为该患者群体的新护理标准，根据意大利米兰欧洲肿瘤研究所医学博士 Antonio Passaro 的说法。他补充说，由于观察到的毒性，阿米万他单抗加拉泽替尼不应与化疗同时给药。

Piotrowska博士也是这项研究的讨论者，他说，阿米万替单抗联合化疗和阿米万他单抗-拉泽替尼化疗方案“代表了奥希替尼后EGFR突变NSCLC的新治疗选择”。

“然而，皮肤病学和血液学的联合毒性构成了挑战，特别是对于avi-lazer-chemo，”她说。“患者选择至关重要。”

Piotrowska博士说，在她的诊所里，她将与奥希替尼治疗后疾病进展的特定患者讨论阿米万他单抗联合化疗或阿米万他单抗-拉泽替尼化疗（如果获得批准）。然而，至少在OS数据成熟之前，对于大多数奥希替尼治疗进展的患者，化疗仍将是她的首选治疗方案。

PAPILLON：阿米万他单抗联合化疗治疗初治 NSCLC

在PAPILLON试验中，在化疗中加入阿米万他单抗可改善伴有EGFR外显子20插入突变的初治NSCLC患者的预后。

这种组合“代表了这些患者一线治疗的新护理标准，”法国巴黎居里研究所的研究主持人Nicolas Girard博士说。

该试验（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT04538664）纳入了308例初治、局部晚期或转移性NSCLC患者，EGFR外显子20插入。

患者被随机分配接受卡铂加培美曲塞化疗（n=155）或阿米万他单抗加相同化疗（n=153）。在化疗组出现疾病进展的 107 例患者中，有 65 例交叉接受阿米万他单抗单药治疗，6 例在方案外接受。

中位随访14.9个月时，阿米万他单抗化疗组BICR的中位PFS为11.4个月，单纯化疗组为6.7个月（HR，0.395;95%CI，0.30-0.53;第 <.0001 页）。18个月PFS率分别为31%和3%。

阿米万他单抗联合化疗组的ORR为73%，单独化疗组的ORR为47%（OR，3.0;95%CI，1.8-4.8;第 <.0001 页）。中位缓解时间分别为 6.7 周和 11.4 周。中位缓解持续时间分别为 9.7 个月和 4.4 个月。

化疗组的中位PFS2为17.2个月，阿米万他单抗化疗组未达到（HR，0.493;95%CI，0.32-0.76;P =.001）。

amivantamab有降低死亡风险的趋势，但OS数据尚不成熟。阿米万他单抗化疗组未达到中位OS，单纯化疗组为24.4个月（HR，0.675;95%CI，0.42-1.09;P =.106）。

75% 接受阿米万他单抗联合化疗的患者和 54% 的单独化疗患者发生 3 级或更高级别的 AE。严重不良事件的发生率分别为37%和31%。致死性不良事件的发生率分别为5%和3%。

阿米万他单抗联合化疗组更常见的不良事件包括中性粒细胞减少、皮疹、痤疮样皮炎、口腔炎、腹泻、低白蛋白血症、外周水肿、输液反应和便秘。此外，阿米万他单抗组甲沟炎发生率为56%，单独化疗组无甲沟炎病例。据报道，amivantamab组有3%的患者出现肺炎。

“毒性似乎是相当累加的，也许对甲沟炎等某些毒性具有协同作用，”研究讨论者Benjamin Besse博士说，他是法国维勒瑞夫Gustave Roussy的医学博士。“这并不完全是一种简单的药物，我们必须积极地控制这种副作用。

然而，Besse博士补充说，PAPILLON将化疗加amivantamab确立为这些患者的新标准一线治疗。

LIBRETTO-431：Selpercatinib 与化疗治疗 RET 融合阳性 NSCLC

在LIBRETTO-431试验中，selpercatinib在RET融合阳性NSCLC患者中的表现优于化疗，无论是否使用帕博利珠单抗。

该试验（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT04194944）招募了既往未接受过转移性疾病全身治疗的IIIB-IIIC期或IV RET融合阳性NSCLC患者。

患者被随机分配接受selpercatinib（n=159）或化疗（卡铂或顺铂加培美曲塞）联合或不联合帕博利珠单抗（n=102）。化疗组的患者在疾病进展时被允许交叉到selpercatinib组。

该研究的主要终点PFS在总体意向治疗（ITT）人群（selpercatinib组159例，对照组102例）和医生认为应该接受帕博利珠单抗治疗的患者（ITT-pembrolizumab;selpercatinib组129例患者和对照组83例患者）中进行了评估。

在ITT总人群中，selpercatinib组的中位PFS为24.8个月，化疗/帕博利珠单抗组的中位PFS为11.2个月（HR，0.482;95%CI，0.331-0.700;第<.001页）。

在ITT-帕博利珠单抗人群中，selpercatinib组的中位PFS为24.8个月，化疗组的中位PFS为11.2个月（HR，0.465;95%CI，0.309-0.699;第<.001页）。

在ITT-pembrolizumab人群中，selpercatinib组的ORR为83.7%，对照组为65.1%。中位缓解持续时间分别为24.2个月和11.5个月。

selpercatinib组报告了158例患者的安全性结果，对照组报告了98例患者的安全性结果。selpercatinib组和化疗-帕博利珠单抗组分别有70.3%和57.1%的患者报告了3级或更高级别的不良事件。

与对照组相比，selpercatinib组更常见的3级或更高级别的AE是AST（13% vs 1%）、ALT升高（22% vs 3%）和高血压（20% vs 3%）。selpercatinib组患者为4.4%，化疗-帕博利珠单抗组患者为0%。

使用selpercatinib观察到的AE与以前的报告“基本一致”，并且大多数AE通过剂量调整进行管理，香港中文大学MBBS的研究主持人Herbert Ho Fung Loong说。

Selpercatinib“应被视为RET融合阳性晚期非小细胞肺癌的一线标准治疗，”Loong博士总结道。“这些结果加强了基因组检测在诊断时识别RET融合的重要性，为初始治疗提供信息。

Besse 博士同意 LIBRETTO 的结果证实 selpercatinib 是一线护理标准。

KEYNOTE-671：帕博利珠单抗治疗可切除的 NSCLC

KEYNOTE-671试验表明，在新辅助化疗中加入围手术期帕博利珠单抗可改善可切除NSCLC患者的OS，加拿大蒙特利尔麦吉尔大学的医学博士Jonathan D. Spicer说。

他说：“我们今天报告了有史以来第一次3期试验数据，表明通过在意向治疗人群中增加围手术期检查点抑制，总体生存获益有所提高。“作为一名胸外科医生，报告这些具有里程碑意义的结果给我带来了巨大的喜悦。”

该试验（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT03425643）纳入了797例可切除的II、IIIA或IIIB（N2）期NSCLC患者。患者被随机分配接受新辅助帕博利珠单抗联合化疗 （n=397） 或化疗加安慰剂 （n=400），最多 4 个周期。在两组中，化疗包括顺铂和吉西他滨或培美曲塞。手术切除后，患者接受多达 13 个周期的帕博利珠单抗或安慰剂辅助治疗。

中位随访时间为36.6个月。帕博利珠单抗组的中位OS未达到，安慰剂组的中位OS为52.4个月（HR，0.72;95%CI，0.56-0.93;P =.00517）。

“这种干预的风险比是......远远好于现有新辅助或辅助化疗标准，“斯派塞博士说。

帕博利珠单抗组的36个月OS率为71.3%，对照组为64%。48个月OS率分别为67.1%和51.5%。

帕博利珠单抗组的中位无事件生存期（EFS）为47.2个月，安慰剂组为18.3个月（HR，0.59;95%CI，0.48-0.72）。帕博利珠单抗组的 36 个月 EFS 率为 54.3%，对照组为 35.4%。48个月的EFS率分别为48.4%和26.2%。

帕博利珠单抗组 45.2% 的患者和安慰剂组 37.8% 的患者发生 3 级或更高级别的治疗相关 AE。治疗相关不良事件分别导致 13.6% 和 5.3% 的患者停止治疗。帕博利珠单抗组有 4 例致命治疗相关 AE，安慰剂组有 3 例。

据报道，帕博利珠单抗组有 6.6% 的患者出现 3 级或更高级别的免疫介导的 AE 和输注反应，安慰剂组有 1.5% 的患者出现。帕博利珠单抗组有 1 例致命的免疫介导的 AE。

该研究的结果支持了最近批准围手术期帕博利珠单抗联合新辅助铂类化疗用于可切除的 NSCLC 患者。

KEYNOTE-671“是近30年来首次证明围手术期治疗总体生存获益的试验，因此真正改变了实践，”都柏林博蒙特医院和爱尔兰皇家外科医学院的研究讨论者Jarushka Naidoo，MBBCh说。

“我们的下一步是优化辅助免疫疗法的使用，质疑持续时间，并将其与毒性相平衡，”她说。“多长时间的辅助免疫治疗足以提升生存曲线？1 年是否合适，是否可以像我们在其他研究中看到的那样缩短为 6 个月......，或者有些患者需要更长的时间？还有哪些其他因素是相关的？我认为我们需要深入研究患者、肿瘤和动态标志物，以阐明这个答案。

Naidu博士还强调了这项研究中发现的毒性。“导致研究治疗中断的治疗相关不良事件的数量几乎是安慰剂组的3倍，以及高级别免疫相关不良事件的发生率，”她说。“大多数毒性发生在新辅助治疗中，并且来自化疗。