Repotrectinib 在 ROS1 融合阳性 NSCLC 患者中的持久活性，无论之前是否接受过 ROS1 TKI 治疗

在一项注册的 I/II 期 TRIDENT-1 研究中，repotrectinib 显示出持久的活性，并在高比例的 ROS1 融合阳性非小细胞肺癌 （NSCLC） 患者中产生反应，其中包括既往未接受过 ROS1 酪氨酸激酶抑制剂 （TKI） 治疗的肿瘤患者、既往接受过 ROS1 TKI 治疗的肿瘤、 ROS1型G2032R 耐药突变和脑转移。

repotrectinib治疗主要与低度不良事件相关。与TRK活性降低相关的副作用符合预期，这一发现与其他抑制TRK的TKI相似。根据美国纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心和威尔康奈尔医学院的 Alexander Drilon 博士、韩国首尔延世大学医学院的 Byoung Chul Cho 博士和 TRIDENT-1 研究人员的说法，可能需要进行比较试验来确定 repotrectinib 在治疗序列中的作用，他们在 11 上发表了研究结果第2024 年 1 月号的《新英格兰医学杂志》。

ROS1 融合是致癌驱动因素，发生在多达 2% 的 NSCLC 患者中。早期的ROS1 TKI，克唑替尼和恩曲替尼，提出了两大挑战。首先，至少 50% 接受这些药物治疗的患者会出现获得性耐药突变，并限制了反应的持久性。这两种药物均对顽固的 ROS1 突变（例如激酶结构域溶剂前沿的 G2032R 突变）无效，这些突变通常在几种 ROS1 TKI 治疗期间获得。其次，颅内活动可能欠佳，脑转移在 ROS1 融合阳性 NSCLC 患者中很常见。

Repotrectinib 是下一代 ROS1 和 TRK TKI。由于其紧凑的大环结构，repotrectinib具有一个小的酪氨酸激酶结合界面。这一特性使repotrectinib能够规避ROS1耐药突变的空间位阻，与其他ROS1 TKI相比，它能够有效抑制野生型和G2032R突变的ROS1融合。此外，repotrectinib旨在增强药物的颅内活性。

TRIDENT-1是一项正在进行的国际注册I/II期研究，评估repotrectinib治疗晚期融合阳性癌症患者，包括ROS1融合阳性NSCLC。在发表在《新英格兰医学杂志》上的最新文章中，研究小组报告了repotrectinib在ROS1融合阳性NSCLC（I/II期）患者中的疗效，以及repotrectinib在以推荐的2期剂量接受治疗的患者中的安全性。

II期研究的主要疗效终点是经确认的客观缓解;疗效分析包括I期和II期患者。缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）和安全性是II期的次要终点。根据 I 期研究的结果，推荐的 2 期 repotrectinib 剂量为每天 160 mg，持续 14 天，然后 160 mg，每日两次。

在71例ROS1融合阳性NSCLC患者中，有56例（79%;95%CI [CI] 68-88）出现缓解，且既往未接受过ROS1 TKI;中位DoR为34.1个月（95%CI 25.6至无法估计），中位PFS为35.7个月（95%CI 27.4至无法估计）。在56例ROS1融合阳性NSCLC患者中，有21例（38%;95%CI [25， 52]）出现缓解，这些患者既往接受过一次ROS1 TKI治疗，但从未接受过化疗;中位DoR为14.8个月（95%CI [7.6， 无法估计]），中位PFS为9.0个月（95%CI [6.8， 19.6]）。17例ROS1 G2032R突变患者中共有10例（59%;95%CI [33， 82]）有反应。

总共有 426 名患者接受了 2 期剂量。最常见的治疗相关不良事件是58%的患者出现头晕，50%的患者出现味觉障碍，30%的患者出现感觉异常，3%的患者因治疗相关不良事件停用repotrectinib。导致11%患者剂量减少或8%患者剂量中断的最常见不良事件是头晕。导致治疗中断的最常见不良事件是 1% 患者的肺炎。致死性不良事件发生19例（4%）;研究者认为这些事件均与研究治疗无关。

就患者报告的结果而言，在既往未接受过 ROS1 TKI 的队列中，基线时的平均整体健康状况评分为 61.4，稳定评分定义为较基线增加或减少少于 10 分，或评分改善定义为第 12 周期 65% 的患者较基线至少增加 10 分，第 22 周期时 60% 的患者评分稳定或改善。在既往接受过至少一种 ROS1 TKI 的合并组中，基线时的平均整体健康状况评分为 58.2，第 12 周期时 71% 的患者评分稳定或改善，第 22 周期时 70% 的患者评分稳定或改善。

在未接受 ROS1 TKI 的疾病进展患者中，在治疗期间未出现 ROS1 耐药突变。尽管在43例疾病进展患者中，有6例在治疗期间出现了ROS1突变，这些患者之前至少接受过一种ROS1 TKI，但由于用于检测突变的检测方法的灵敏度存在局限性，因此应谨慎解释这些数据。需要更多的研究来了解潜在的旁路机制，例如旁路信号通路（例如MAPK通路）的上调和表型变化（例如组织学转化）。

作者评论说，许多反应很深，而且发生得很快，中位反应时间为1.8个月，与第一次随访扫描相吻合。他们强调，repotrectinib的抗肿瘤活性持久，中位DoR为34.1个月，中位PFS为35.7个月。相比之下，恩曲替尼的中位DoR为20.5个月，中位PFS为15.7个月，克唑替尼的中位DoR为24.7个月，中位PFS为19.3个月。

TRIDENT-1 正在继续评估事件发生时间疗效终点和安全性，以表征长期结果。尽管其他下一代 ROS1 抑制剂（例如 taletrectinib 和 NVL-520）正在开发中，但这项 repotrectinib 的注册研究为下一代 CNS 活性 ROS1 抑制剂的活性提供了见解。