什么是他泽司他（达唯珂®/Tazverik®）？

Tazemetostat（Tazverik™), 一种首创的 zeste 同源物 2 （EZH2） 抑制剂小分子增强剂，于2020年1月在美国获得加速批准，用于治疗年龄≥16岁的成人和青少年，患有局部晚期或转移性上皮样肉瘤，不符合完全切除条件。由Epizyme与Eisai合作开发，这是第一种在美国被批准专门用于治疗上皮样肉瘤的疗法。建议的剂量方案为每天两次，每次800 mg，口服或不口服，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。Tazemetostat也正在世界各国进行临床开发，用于其他几种肿瘤类型，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤和间皮瘤，美国食品和药物管理局接受了一项新药申请，并优先审查其用于治疗滤泡性淋巴瘤。

他泽司他（达唯珂®）是如何发挥作用的？

azemetostat（Tazverik）是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的第一种口服EZH2抑制剂，用于FL和上皮样肉瘤（ES）。在FL中，由于突变体EZH2和WT EZH2与癌基因的相互作用，EZH2活性升高。Tazemetostat抑制FL中的突变体和WT EZH2（Epizyme，股份有限公司，）。此外，他zemetostat抑制一些EZH2功能获得突变，包括Y646X和A687V。

这种抑制抑制抑制B细胞淋巴瘤的增殖，突变体EZH2具有更大的活性（Epizyme，股份有限公司，）。另一方面，ES可以通过SWI/SNF复合物成员的功能障碍，特别是在INI1、SMARCB1或两者缺失的情况下，对EZH2产生致癌依赖性。除了抑制EZH2外，他齐美司他还可以抑制EZH1活性。

作为一种口服药物，他齐司他具有33%的生物利用度。Tazemetostat通过CYP3A进行肝代谢，形成其两种主要的无活性代谢产物M5（EPZ-6930）和M3（EPZ006931），而M5通过CYP3A进一步代谢。这说明了与他司他药物之间的相互作用。他齐美司他的平均终末半衰期为3.1小时，主要通过粪便（79%）和尿液（15%；）排出。

他泽司他（达唯珂®）的效果如何？

一项I期临床试验是第一个确定他泽美司他安全性和剂量的试验。该试验包括 21 例复发/难治性 （R/R） B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者和 43 例不符合批准治疗条件或已进展的局部晚期/转移性实体瘤患者。在淋巴瘤队列中，诊断包括 DLBCL （62%） 和 FL （33%）。对于坚实的队列，23% 为 INI1 阴性，7% 为 SMARCA4阴性。

临床结果发现，38% 的淋巴瘤患者的客观缓解率 （ORR），首次缓解的中位时间为 3.5 个月。从第一次反应到疾病进展或死亡的中位反应持续时间为 12.4 个月。相反，在实体瘤队列中，ORR为5%的患者，这仅发生在INI1或SMARCA4阴性疾病的患者中。当观察 INI1 或 SMARCA4 阴性患者时，该亚群中有 38% 具有临床益处，定义为疾病稳定或更好。

上皮样肉瘤

根据对 62 例经组织学证实的局部晚期或转移性 ES 患者进行的 II 期试验结果，Tazemetostat 首次被批准用于 INI1/SMARCB1 功能丧失的 ES。根据 I 期试验的临床结果，患有这种肿瘤的患者需要记录 INI1 表达缺失、双等位基因SMARCB1改变或两者兼而有之。

15%的患者达到了客观缓解的主要终点，根据研究者的评估，所有这些患者都是部分缓解。与I期试验类似，中位缓解时间为3.9个月;然而，未达到中位缓解持续时间。在 12 个月时，21% 的患者无进展生存期，中位生存期为 5.5 个月。在数据截止时，50% 的患者已经死亡，中位总生存期为 19.0 个月。

滤泡性淋巴瘤

根据另一项II期试验的结果，他泽司他第二次获批用于R/R FL 和 FL EZH2 突变体。有 99 名患者每天两次接受 800 毫克剂量，其中 45 名有 EZH2 突变，54 名是 EZH2 WT。该药物一直持续到疾病进展、不可接受的毒性或长达 2 年的治疗。超过 2 年，患者可以在翻转研究中继续治疗。

EZH2突变患者的ORR为69%，而EZH2 WT队列的缓解率为35%。98% 的突变队列和 65% 的 WT 队列观察到肿瘤体积减少。与WT队列相比，突变队列的中位缓解持续时间在数值上更短（10.9个月 vs. 13.0个月），尽管这没有统计学意义。同样，中位持续时间与I期试验相似：两个队列均为3.7个月。6.7% 的 EZH2 突变体和 14.8% 的 WT 患者在整整 2 年内接受治疗，并参加了翻转研究。EZH2突变体和WT队列的中位无进展生存期分别为13.8个月和11.1个月。

总结

作为同类首创的EZH2抑制剂，他泽司他为血液系统和实体恶性肿瘤患者提供了新的口服治疗选择。在血液系统恶性肿瘤中，它被批准用于既往接受过至少两种全身治疗的 EZH2 突变的 R/R FL 患者，以及没有令人满意的替代治疗选择的 R/R FL 患者。对于实体恶性肿瘤，他泽司他已获得 FDA 批准用于 16 岁及以上患有转移性或局部晚期 ES 且不符合完全切除条件的成人和儿童患者。这些适应症是在加速批准的基础上批准的，并取决于确证性试验的临床获益。

总之，他泽司他是一种新型 EZH2 抑制剂，在临床试验中已被证明是有效和安全的，具有可耐受的副作用。然而，他泽司他只是靶向表观遗传调节因子的开始。EZH2已被证明参与许多其他实体瘤和淋巴瘤的肿瘤过程）。

Tazemetostat 以及目前正在临床试验中的其他 EZH2 抑制剂正在研究 DLBCL、套细胞淋巴瘤、前列腺癌、间皮瘤、尿路上皮癌和横纹肌样肿瘤等。其他EZH2抑制剂很可能在不久的将来获得批准。除了单独的 EZH2 抑制剂治疗外，目前正在进行联合治疗的 EZH2 抑制剂和其他疗法（包括免疫疗法、常规化疗和靶向疗法）的临床试验。EZH2抑制剂与免疫疗法或常规化疗相结合，甚至可能显示出协同效应。鉴于 EZH2 抑制的疗效和可耐受的副作用，他泽司他可能是 FDA 批准的更多 EZH2 抑制剂中的第一个。