厄达替尼\Balversa(erdafitinib)能提高晚期尿路上皮癌的生存率吗？

第一阶段

厄达替尼的临床活性首次在一项多中心、首次人体I期试验（EDI1001;NCT0103481），旨在确定推荐的 II 期剂量 （RP2D） 以及药代动力学、药效学和安全性。共纳入65例晚期实体瘤患者，体能状态良好，其中8例诊断为UC。使用标准的 3+3 剂量递增方案。0.5至12mg的剂量范围连续或间歇给药。初始 RP2D 确定为每天 9 mg。然而，最大耐受剂量尚未确定。最常见的治疗中出现的不良事件（TEAE）是高磷血症（65%）、虚弱（55%）、口干（45%）和指甲毒性（35%）。42% 的患者发生 ≥3 级 TEAE，最常见的是肝功能异常。7mg/dL 或更高的复发性高磷血症通过减少剂量、中断或口服磷酸盐结合剂进行治疗。间歇性治疗方案（7 天 – 7 天）与较低的磷酸盐水平 （<5.5 mg/dL） 和较少的中断有关。钙、甲状旁腺激素、维生素 D 或 FGF23 血清水平未发现显着的剂量相关效应。剂量确认队列中的五名患者中有两名具有可评估的免疫组化，磷酸化 ERK 表达降低，表明 FGFR 下游信号传导受到抑制。

最终分析纳入187例晚期实体瘤患者，其中30例患有UC。与队列中的其他实体瘤患者相比，携带 FGFR 基因致病性改变的 UC 患者（11 例融合，17 例突变）的 ORR 最高（46.2%，95% CI 27–67）（胆管癌为 27%，其他肿瘤类型为 <10%）。值得注意的是，所有UC应答者都有FGFR改变。在这些患者中，中位缓解持续时间为 5.6 个月，中位无进展生存期 （PFS） 为 5.1 个月。最常见的TEAE仍然是高磷血症（64%）、口干（42%）和虚弱（28%）。

观察到磷酸盐和厄达替尼血清浓度之间存在显着相关性。在每日 9 mg 给药和 10 mg 间歇给药时，血清磷酸盐相对于基线的平均变化分别为 58% 和 64%。在每日给药的第一个周期结束时，最大磷酸盐值 ≥5.5 mg/dL，被选为药物作用的药效学值，在 21 名应答者中有 16 名 （76%）。

第二阶段

BLC2001是一项单臂、多中心、开放标签的临床试验，招募了 99 名不可切除的局部晚期或转移性 UC 患者。纳入标准包括存在 FGFR3 突变或 FGFR2/3 融合以及东部肿瘤合作组 （ECOG） 体能状态评分为 2 分或更低。除非顺铂不符合条件，否则至少一个疗程的全身化疗期间或之后需要疾病进展（如果在新辅助/辅助环境中接受化疗，则进展应在 12 个月内发生）。允许先前进行免疫治疗。对先前全身治疗线的数量没有限制。脑转移、肾功能受损或持续性高磷血症的患者被排除在外。治疗包括每天口服 8 mg 厄达替尼，如果未达到 5.5 mg/dL 的目标磷酸盐浓度，则可能增加到每天 9 mg。如上所述，血清磷酸盐浓度 ≥5.5 mg/dL 是一种药效学指标，以前与更好的反应率相关。主要终点为ORR，次要终点包括PFS、缓解持续时间（DOR）、OS和安全性。

79% 的患者存在内脏转移，12% 的患者未接受过化疗。确认的ORR为40%，部分缓解率为37%，完全缓解率为3%。UTUC患者的ORR值为43%，在既往接受过免疫治疗的患者中最高（59%）。反应是一致的，与转移部位和既往治疗次数无关。FGFR3突变患者在数值上优于FGFR2/3融合患者（ORR分别为49%和16%）。中位随访11个月时，中位PFS和OS分别为5.5个月和13.8个月。最常见的全级别TEAE是高磷血症（77%）、口腔炎（58%）和腹泻（51%）。最常见的 ≥3 级 TEAE 是口腔炎 （14%） 和低钠血症 （11%）。≥3 级 TEAE 通过减少剂量进行管理，13% 的患者因不良事件而停止治疗。

在中位随访 24 个月时，该研究的最终分析显示，无论 FGFR 改变类型、既往全身治疗类型或是否存在内脏转移，均具有持续的临床益处。PFS和OS分别为5.5个月和11.3个月。