哪些IDH抑制剂目前被批准用于治疗AML？

只有 2 种 IDH 抑制剂获得美国食品和药物管理局 （FDA） 的批准。Enasidenib（Idhifa，百时美施贵宝/Agios/Celgene）被批准用于治疗具有IDH2突变的复发或难治性AML患者。伊沃西尼布（Tibsovo、施维雅）已获批用于复发/难治性疾病的 IDH1 突变 AML 患者，以及 75 岁及以上新诊断的患者或患有无法使用强化诱导化疗的合并症的患者。这些药物的主要区别在于其副作用，尽管大多数患者不会发生任何不良事件。使用ivosidenib，QT间期延长的风险很小。Enasidenib 可能与间接高胆红素血症有关，这没有临床后果。实验室检查可能显示间接胆红素水平略有升高。

Ivosidenib 和 enasidenib 通过引起髓系分化起作用。这两种药物在大约 10%-15% 的患者中都会导致分化综合征。随着白血病细胞（髓系原始细胞）开始成熟和分化，患者可出现肺水肿、多发性积液和毛细血管渗漏综合征的其他表现。如果不立即解决，分化综合征可能导致严重后果。治疗包括皮质类固醇，在几乎所有病例中都能立即关闭分化综合征。

异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变在急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）患者中有多常见？

在诊断时，大约 20%-25% 的 AML 患者具有 IDH1 或 IDH2 突变。IDH2 突变比 IDH1 突变更常见，见于 15%-20% 的患者。在MDS中，这些突变不太常见;IDH2 突变见于 3%-5% 的患者，约 3% 的患者存在 IDH1 突变。

这些突变的预后影响往往与同时发生的突变有关。例如，具有 IDH 突变和核磷蛋白 （NPM1） 突变的患者通常表现良好。IDH 和 FMS 样酪氨酸激酶 3 （FLT3） 突变的患者表现较差。了解患者的 IDH 状态很重要，因为这些突变可预测复发和难治性患者对特定 IDH1 和 IDH2 抑制剂的反应。因此，IDH突变的存在不仅具有预后意义，而且可以预测对某些治疗的反应。

哪些临床试验数据导致了这些药物的批准？

enasidenib 的批准是基于一项针对具有 IDH2 突变的复发或难治性 AML 患者的单臂 1/2 期研究的结果。完全缓解率 （CR） 和血液学部分恢复的 CR 约为 21%。总缓解率约为 40%，包括 CR、血液学恢复不完全的 CR、血小板恢复不完全的 CR、部分缓解或形态学无白血病状态。enasidenib 的一个重要方面是它可以导致输血独立性。FDA认为输血独立性是临床益处的证据。因此，根据缓解率、缓解持续时间（约 6 个月）和临床获益率（即输血独立率），Enasidenib 获得了完全批准，而不是加速批准。

IDH1抑制剂艾伏尼布的结局相似。复发/难治性AML的总体缓解率约为40%。CR加CR部分血液学恢复率约为30%。缓解持续时间为6个月。伊沃西尼布还与独立输血的临床益处有关。在这种情况下，FDA 的批准基于反应率、反应持续时间和输血独立性率。

艾伏尼布获批用于新诊断的 AML 和 IDH1 突变患者是基于一项针对不到 30 名新诊断 AML 患者的小型研究。该人群的总体缓解率良好，约为 50%。CR率较低。

Enasidenib 也已在携带 IDH2 突变的复发/难治性 MDS 患者中进行了研究。这些非常小的研究显示，总体缓解率约为50%。

是否有新的IDH抑制剂正在开发用于AML或MDS的药物？

新型IDH1抑制剂olutasidenib的早期临床试验数据已在国际血液学会议上公布。结局与艾伏尼布相似。

LY3410738是另一种处于早期和1期临床研究中的IDH1抑制剂。这种药物的一个有趣的方面是，它似乎对患者接受艾伏尼布治疗时出现的一些耐药突变具有活性。医生们对这种药物感到兴奋，因为从长远来看，拥有一种可以靶向艾伏尼布治疗期间出现的突变的第二代药物将是有益的。